抑鬱症為什麼會存在性別差異？研究發現了一個特別的神經迴路！「研究速遞」

密歇根州立大學的研究人員發現了一種性別差異的抑鬱症迴路，這種迴路在壓力下會激活，並受睾丸激素控制。

抑鬱症對女性的影響幾乎是男性的兩倍，但這種差異的神經生物學基礎尚不清楚。事實證明，要弄清控制這種行為的大腦機制是很困難的，更不用說確定性別之間的特定分子差異了。然而，密歇根州立大學的研究人員發現了小鼠大腦中的一個開關，揭示出小鼠體內的一個迴路，它在壓力下會激活並受睾丸激素控制。

研究結果發表在《生物精神病學》(Biological Psychiatry)雜誌上，研究重點是海馬體前部的神經元(在壓力和情緒下變得活躍)與伏隔核神經元(獎勵和動機的關鍵參與者)之間的活動。

對雄性小鼠的臨床前研究表明，投射到伏隔核(NAc)的腹側海馬體(vHPC)神經元的活動可調節與應激有關的情緒行為。所以該研究試圖在男性和女性中表徵該迴路，並研究其在抑鬱模型中潛在性別差異中的作用。

方法

研究者在亞慢性可變應激模型中使用雄性和雌性成年C57BL/6J小鼠，並進行了性腺切除，以測試性腺激素對這種應激反應的作用。此外，利用轉基因cre誘導的Rosa-eGFP-L10a小鼠的體外切片電生理，結合逆行病毒追蹤以識別迴路，用於測試性腺激素對vHPC傳入的性別差異的貢獻。最後，使用一種交叉的病毒DREADD(設計受體被設計藥物完全激活)策略來直接操縱vHPC-NAc的興奮性。

結果

結果發現，與女性相比，男性vHPC-NAc神經元的睾酮依賴性興奮性較低，以及相應的睾丸激素依賴性的男性彈性，可降低亞慢性可變應激後對蔗糖的偏好。重要的是，研究顯示，vHPC-NAc神經元的長期DREADD刺激，會導致亞慢性可變應激後雄性小鼠蔗糖偏好降低，而DREADD對這一迴路的抑制可以防止這種效應在雌性小鼠中發生。

密歇根州立大學生理學家、該研究的主要作者A.J.Robison說:「這些發現的突出之處不僅在於識別了這個新迴路，還在於觀察和確認了它是如何驅動男性和女性的不同行為的。」儘管在包括海馬體在內的幾個與抑鬱相關的大腦區域存在性別差異，但許多涉及抑鬱相關行為的特定迴路動物模型研究並不包括女性受試者。

為了填補這一空白，Robison和密歇根州立大學的一組科學家關注了海馬-伏隔神經迴路，發現男性在壓力下的大腦活動明顯低於女性，這就需要睾丸激素。但是，當他們去除睾酮後，雄鼠開始表現出類似抑鬱的行為。相反，研究小組觀察到雌性大腦的迴路活動增加，但當引入睾丸激素後，神經元安靜下來，雌鼠對抑鬱樣行為產生了抵抗力。

結論

研究證明了vHPC-NAc神經元迴路中特定的性別差異，這取決於睾丸激素，並引起雌鼠應激的敏感性。這些數據提供了將性腺激素與細胞興奮性和快感缺乏聯繫起來的實質性機制，這是抑鬱狀態的關鍵特徵。

「即使是最好的抗抑鬱葯，比如百憂解，我們也不知道它們是如何起作用的，」Robison說。「這是我們第一次發現驅動這種不同行為的迴路；其他科學家現在可以探索如何將其轉化為人類新的治療靶點。」

在這項研究中，Robison的團隊使用化學遺傳學工具來控制小鼠大腦中的特定迴路活動。這些工具可能為未來治療人類疾病的「基因醫學」的發展提供信息。

參考文獻

Elizabeth S. Williams et al,Androgen-Dependent Excitability of Mouse Ventral Hippocampal Afferents toNucleus Accumbens Underlies Sex-Specific Susceptibility to Stress, BiologicalPsychiatry (2019). DOI:10.1016/j.biopsych.2019.08.006

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