比肩二甲雙胍，這款「神葯」再添抗衰老新證：塗抹4個月皮膚就改觀
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衰老是人類與生俱來的恐懼，為了對抗它，人們不擇手段。美容養顏就是對抗衰老的一種直觀表現，然而吃豬蹄並不能讓膠原蛋白補在臉上，打肉毒素會讓面部僵硬，幹細胞美容更是不現實。
這些或是缺少證據支持，或是忽悠乃至帶來健康風險的美容方法，都沒有抓住美容的本質。要想美容，還要從對抗衰老入手。
美國德雷克塞爾大學醫學院（Drexel University College of Medicine）的科學家就把目光鎖定在有望抗衰老的藥物雷帕黴素身上。
他們最新研究表明，在持續塗用雷帕黴素 8 個月後，受試者手部皮膚表面更光滑了，鬆弛減少，膚色也更均勻，色素沉著減少了。
該研究發表在 2019 年 11 月 25 日《老年科學》（geroscience，這是美國抗衰老協會（AGE）的官方雜誌，2018 年影響因子為 6.44）上，題目為《雷帕黴素局部治療可減少人類皮膚衰老和老化的標誌物：一項探索性、前瞻性、隨機試驗》。
第一作者是德雷克塞爾大學醫學院皮膚病學系的副教授 Christina Lee Chung 博士，通訊作者是該校醫學院生物化學系副教授 Christian Sell 博士。
13 名受試者的試驗
這是一項探索式的干預性試驗，有安慰劑對照。研究人員預設，塗抹雷帕黴素乳膏即可干預皮膚的衰老。
他們在賓夕法尼亞州費城的德雷克塞爾大學醫學院皮膚病學系招募了受試者。試驗本來有 36 位 40 歲以上的受試者，由於受試者隨訪缺失、缺乏依從性以及主動退出，有 19 人中斷了試驗，加上最後有 4 人不同意血檢和活檢，只有 13 人堅持到了終點。
試驗過程是這樣的。研究人員給了受試者兩個相同的容器，分別裝有雷帕黴素乳膏和安慰劑，只貼了左右手的標籤。在 8 個月長的時間裡，受試者一隻手塗抹雷帕黴素乳膏，另一隻手塗抹安慰劑，每一兩天塗一次，每次 0.5 毫升（雷帕黴素濃度為 10μM），睡前塗抹。
研究人員在 2 個月、4 個月、6 個月和 8 個月對受試者做檢查，並且在 6 個月時對其做血檢以判斷雷帕黴素是否入血，在 8 個月時用 3 毫米探針穿刺活檢。活檢分兩部分，除了臨床評估，還要分析組織學、免疫組織學和總 RNA。
圖 | 雷帕黴素塗抹可降低手部衰老調節因子 p16 的表達。（來源：GeroScience）
圖 | 雷帕黴素塗抹可減少陽光對手部皮膚膠原蛋白纖維的破壞。（來源：GeroScience）
圖 | 塗抹雷帕黴素可改善手部皮膚細胞角蛋白 5/6 的分布，這是位於上皮組織細胞質內的角蛋白，是表皮基底細胞的標記。塗抹雷帕黴素的手部皮膚中，細胞角蛋白 5/6 集中在基底細胞中，而安慰劑塗抹的手部皮膚的顆粒層出現細胞角蛋白 5/6。（來源：GeroScience）
圖 | 塗抹雷帕黴素後手部皮膚膠原蛋白 VII 蛋白顯著增加。（來源：GeroScience）
在真皮組織的臨床評估中，採用了 Merz Hand Grading Scale 量表來評估手部的衰老程度：0 為不存在，1 分為輕微，2 分為明顯，3 分為突出，4 分為非常突出。
圖 | 大多數受試者塗抹雷帕黴素的手部皮膚光老化有顯著改善。圖 a 為一名 65 歲女性，減少了細皺紋，皮膚飽滿；圖 b 為一名 67 歲女性，膚色變得更白皙、均勻，凹陷也減少。（來源：GeroScience）
結果發現，8 個月後，雷帕黴素塗抹的手部膠原蛋白增加，p16 蛋白減少，後者是皮膚衰老的標誌物。高水平的 p16 蛋白還會導致皮膚萎縮，這也是一種常見老年病。
13 名受試者中，有 11 人有明顯的皮膚改善，最突出的改善是減少了靜脈和肌腱的突出，老年人手部常常顯得乾癟。細皺紋減少，這與膠原蛋白 VII 的增加一致。與光老化有關的色素沉著也有持續改善。這些顯著改善是在塗抹雷帕黴素 4 個月後開始的。
Christian Sell 對 DeepTech 表示，這次研究結果超出了預期。細胞衰老的標誌物顯著下降，而維繫皮膚完整性的蛋白質顯著增加。並且大多數（11/13）受試者有明顯的皮膚改善。
那麼，雷帕黴素是如何起作用的呢？
哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其信號通路處於生長調節的中心環節。當前，人體的某些遺傳性疾病、腫瘤和糖尿病的發生被認為與 mTOR 信號通路異常有關。遺傳學研究已顯示，TOR 對果蠅、 線蟲、哺乳動物細胞的生長和發育是必不可少的。
小鼠研究表明，雷帕黴素可以延緩衰老並預防年齡有關的疾病，如心臟疾病和認知障礙，所以人們非常期望將這些研究在人體上得到驗證，只是擔心口服雷帕黴素有副作用而遲遲未得到推進。
Christian Sell 解釋說，「我們以前的研究表明，極低劑量的雷帕黴素可以延緩人類細胞衰老並改善細胞生長，而用於器官移植的高劑量雷帕黴素卻會阻礙細胞生長。所以我們決定測試低劑量雷帕黴素對皮膚的影響。其安全保證在於，此前罕見病（指兒童及成年結節性硬化症）患者在塗抹雷帕黴素時藥物不會進入血液，這給了這次人體研究的信心。」
「神葯」雷帕黴素
雷帕黴素又名西羅莫司，是一款幾與二甲雙胍比肩的神葯，於 1970 年代發現於復活節島土壤樣品內吸水鏈黴菌產物中。
「神葯」的意思是，這款葯不僅擁有葯監機構批准的功效，它還有潛在的其他療效，尤其是抗癌、抗衰老和美容養顏這幾個人們無時無刻不牽掛的領域。
1999 年 9 月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准將雷帕黴素作為免疫抑製劑用於 13 歲及 13 歲以上人群腎移植，一般是與環孢菌素藥物和皮質類固醇一起使用，由美國輝瑞公司（以前由美國惠氏公司持有，2009 年該公司被輝瑞收購）以商品名 Rapamune 銷售。
如今雷帕黴素還作為抗癌藥處方用於治療罕見的肺部疾病淋巴管平滑肌瘤病（LAM），這是一種主要影響育齡婦女的疾病。雷帕黴素的抗增殖作用可用於冠狀動脈支架的塗層，以防止冠狀動脈球狀囊血管成形術可能形成的再狹窄。
兒童及成年結節性硬化症（TSC）患者已經在用雷帕黴素進行局部治療，這是雷帕黴素的超適應證治療。
近年的多個研究表明，這個葯可能會減緩衰老。如 2009 年的一項研究指出，雷帕黴素能夠使小鼠的壽命延長 9% 到 14%。
還有其他研究顯示，雷帕黴素可能在治療腦型瘧疾、抑制胰腺癌、治療血液疾病、預防糖尿病相關心臟併發症、延緩諸如阿爾茨海默病和帕金森病之類的神經退行性疾病等方面有所作為。
德雷克塞爾大學醫學院這項研究還是初步階段，如何在臨床上使用還需要進一步研究。需要說明的是，雷帕黴素並未進入受試者血液中。
這項研究第一次證明雷帕黴素可改善和減少人體組織衰老。這個研究成果要向商業化推進的話，需要美國 FDA 審批。Christian Sell 表示，接下來，研究團隊會增加受試者數量，需要了解雷帕黴素對各個年齡段人群皮膚的影響。當然，也需要更多研究以確保安全性。
這個研究的美國專利和國際專利正在申請中。專利屬於 Boinca Therapeutics 公司，Christian Sell 和論文第一作者 Christina Lee Chung 以及論文第二作者、德雷克塞爾大學醫學院內科副教授 Ibiyonu Lawrence 均為該公司股東。
關於作者
Christian Sell 於 1990 年獲得奧爾巴尼醫學院的病理學博士學位，現在是德雷克塞爾大學醫學院生物化學與分子生物學系副教授，此前他是賓夕法尼亞 Lankenau 醫學研究所（LIMR）副研究員。更早的時候他是德雷克塞爾大學醫學院助理教授，他還在托馬斯·傑斐遜大學和天普大學任職。
他的研究方向是衰老生物學和神經內分泌網路。
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參考：
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/11/191125131311.htm
