日本發現使抑癌基因失活的新機制，已在開發新葯
表觀基因組是決定細胞基本性質和命運的極為重要的特徵，癌細胞無一例外都會形成不同於正常細胞的表觀基因組。決定癌細胞特徵性染色質結構的因素很多都具有誘導可逆性，相關酶群會在內外因的刺激下發生質或量的變化，因此很久以前就開始作為癌症等疾病的靶分子而備受期待。
甲基化組蛋白（H3K27me3）的異常累積造成表觀基因組異常是很多癌症和造血系統腫瘤的典型特徵。研究發現，H3K27me3的變化會引起非常多的基因表達模式發生變化，對腫瘤細胞的增殖能力、趨化/轉移/浸潤能力、分化異常、化療耐受性以及宿主免疫逃逸機制等多種特徵都有非常重要的影響。
截至目前，惡性淋巴瘤、急性白血病等造血系統腫瘤，以及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和腦腫瘤等多種實體癌均報告了H3K27me3積累引起的表觀基因組異常。誘導H3K27me3的複合體核心酶EZH2被作為治療候選靶分子，雖然研究取得了一定進展，但一直不清楚在EZH2基因本身沒有異常的大部分白血病、惡性淋巴瘤和實體癌中，H3K27me3是如何累積的。實現有效、持續的治療效果成為重要課題。
東京大學研究生院新領域創成科學研究科的山岸誠特聘講師和內丸薰教授等人組成的研究團隊發現，在ATL（成人T細胞白血病）及其他惡性淋巴瘤中，腫瘤細胞內同時存在誘導H3K27me3的EZH1和EZH2兩種酶。通過解析兩種分子在染色質上的分布確認，二者合作導致了H3K27me3的累積。另外還發現，很多癌症中常見的表觀基因組相關基因的異常會伴生H3K27me3累積，EZH1和EZH2也共同在這個過程中發揮了作用（圖）。
圖：各類癌症中的表觀基因組異常的形成機制及基於EZH1/2抑製劑的控制
有趣的是，研究發現，EZH1或EZH2中的任意一個基因失活後，另一個酶會代償性補齊喪失的功能以保持高水平的H3K27me3積累，抑癌基因的表達同時也受阻。以上結果表明，癌細胞的表觀基因組通過這兩種酶的相互代償功能保持穩態，從而阻礙了靶向H3K27me3積累的治療策略的成功。
因此，研究團隊與第一三共公司合作，開發了同時抑制EZH1和EZH2的新型化合物（EZH1/2抑製劑）。對ATL等多種惡性淋巴瘤，以及與表觀基因組相關基因發生突變的多種癌症，現有實驗都驗證了其有效性（圖）。
研究發現，與僅抑制EZH2的常規藥物相比，新化合物通過消除EZH1與EZH2的相互代償作用大幅減少了H3K27me3的累積，並使基因表達恢復到了正常水平了，從而起到了抗腫瘤效果。另外還發現，預後相對較好的慢性或隱襲型ATL，以及感染HTLV-1和Epstein-barr（EB）病毒的癌前狀態細胞也存在同樣的表觀基因組異常，而新化合物（EZH1/2抑製劑）同樣對此有效。今後，以EZH1/2依賴型表觀基因組異常為靶點，有望實現早期治療介入及預防等。
第一三共公司的針對ATL等複發難治性T細胞淋巴瘤的EZH1/2抑製劑（Valemetostat／DS-3201），目前正在一期臨床中，已被厚生勞動省納入優先審查對象。現在正準備啟動針對複發難治性ATL的二期臨床試驗。
這是從基礎研究到臨床轉化全部在日本本土完成的研究成果，不僅推動了日本的新葯研發，還很可能有效救治眾多罹患白血病和惡性淋巴瘤等的患者。
相關研究成果已於2019年11月19日發布在美國科學期刊《細胞報告》上。
論文信息
題目：Targeting Excessive EZH1 and EZH2 Activities for Abnormal Histone Methylation and Transcription Network in Malignant Lymphomas
期刊名稱：《細胞報告》（網路版：11月19日）
DOI編號：10.1016/j.celrep.2019.10.083
