一文了解抗生素的精神副作用「臨床必備」
克拉黴素、β-內醯胺類和氟喹諾酮類藥物因其GABA-A拮抗作用而對中樞神經系統產生影響。具有劑量依賴活性的藥物包括：利奈唑胺，它可以通過其單胺氧化物(MAO)抑製劑活性表現出CNS活性；甲硝唑，在累積或超治療水平時可引起神經精神效應；四環素類藥物，這類藥物更可能對CYP2C19活性降低的患者造成中樞神經系統的影響。
幾乎所有的抗生素都與中樞神經系統效應有關。儘管不常見，但這些事件可能很嚴重。一旦停用抗生素，效果通常是可逆的。對於精神衛生保健提供者而言，重要的是要認識到抗生素是神經精神病學不良反應的潛在原因，停葯通常會導致快速康復。
1、β-內醯胺類
β-內醯胺類包括青黴素類、頭孢菌素類和碳青黴烯類。一般來說，它們被認為是廣譜抗生素製劑，可能以劑量依賴的方式作為GABA-A拮抗劑，從而產生神經毒性。β-內醯胺環在結構上與氨基丁酸拮抗劑bicuculline相似。中樞神經系統的影響包括癲癇發作、腦病、震顫、多動和興奮。
青黴素。哌拉西林/他唑巴坦和氨苄青黴素是最可能引起中樞神經系統不良反應的青黴素。Quinton等人檢查了哌拉西林/他唑巴坦持續輸注的效果，發現了意識水平下降、鎮靜後覺醒延遲、肌陣攣、癲癇和幻覺等癥狀。哌拉西林/他唑巴坦神經毒性通常在7天內發生，以腎功能不全為誘發因素。氨苄西林神經毒性更可能發生在低出生體重兒，因為他們血腦屏障的通透性增加。
頭孢菌素。頭孢吡肟和頭孢他啶是引起非驚厥性癲癇持續狀態的最常見的頭孢菌素，主要表現為精神狀態的改變。在重症患者中，肌陣攣和意識下降是頭孢吡肟相關神經毒性最常見的癥狀。腎功能不全似乎是最大的危險因素，停用頭孢菌素可緩解癥狀。
碳青黴烯。碳青黴烯類化合物與癲癇發作有關，因為它能拮抗GABA-A受體。癲癇發作的危險因素包括腎功能不全、高齡、癲癇發作史和中風。厄他培南與精神病有關——病人表現出妄想以及視覺和聽覺幻覺。厄他培南的神經毒性在停葯後可持續長達14天。美羅培南和厄他培南也可能引起譫妄。
2、甲硝唑
甲硝唑用於治療原蟲感染和細菌性陰道病。它也被用於腹腔內感染的厭氧覆蓋和艱難梭菌引起的毒性巨結腸。甲硝唑可引起精神病，被認為是抑制多巴胺分解酶單胺氧化酶（MAO）的結果。精神病一般在停葯後14天內消失。導致精神病的因素包括同時使用雙硫侖和超治療水平的甲硝唑。累積甲硝唑暴露被認為會造成神經毒性(劑量13-228g)。癲癇發作與累計劑量超過40克有關。腎功能或肝功能受損是超治療水平和累積暴露的危險因素，從而增加了不良反應的風險。
其他與甲硝唑相關的神經毒性癥狀包括周圍神經病變、感覺異常、共濟失調和腦病。緩慢發作的肌陣攣是甲硝唑誘發的腦病的常見特徵。這些不良反應可能是由於甲硝唑的代謝物抑制了前庭和小腦系統的GABA受體。
3、大環內酯類
大環內酯類藥物，包括克拉黴素、阿奇黴素和紅霉素，用於治療呼吸道感染、幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、性傳播疾病和鳥分枝桿菌複合物。在所有的大環內酯類藥物中，克拉黴素與大多數中樞神經系統不良反應有關。
與克拉黴素有關的神經毒性可表現為躁狂、譫妄、急性精神病甚至幻覺。它也是最常見的可導致躁狂的抗生素。克拉黴素引起的兒童精神病表現的一些病例報告描述了不同的臨床表現，其癥狀範圍從輕躁狂、攻擊性到失眠甚至嗜睡。據報道，在終末期腎病患者服用克拉黴素後出現視幻覺。
雖然罕見，但也有案例報道阿奇黴素在沒有潛在精神疾病的老年患者中引起精神病、譫妄和幻覺。
大環內酯類藥物的中樞神經系統效應可能是由於GABA-A的拮抗作用，因為它們能夠產生致癇活性。其他理論包括藥物相互作用和克拉黴素活性代謝物的積累，因為大環內酯類化合物是CYP3A4的底物(克拉黴素和紅霉素也是CYP3A4抑製劑)。
目前尚不清楚中樞神經系統的影響是否與劑量有關。當中樞神經系統毒性發展時，患者通常會有一個預先存在的精神疾病，這將帶來更大的風險。
4、氟喹諾酮類
氟喹諾酮類藥物是最常被報道的抗生素引起神經精神反應的原因之一。根據最近的一項研究，氟喹諾酮類藥物可能更容易與譫妄和精神病聯繫在一起。與大環內酯類藥物一樣，GABA-A拮抗作用可能引起驚厥活性，從而導致中樞神經系統的不良反應。此外，氟喹諾酮類藥物已被報道在體外影響N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受體，但需要進一步的研究來充分闡明其作用機制。
氟喹諾酮類藥物最常見的神經精神不良反應是興奮性反應，包括失眠、頭暈、頭痛、神經質和躁動不安，停葯後通常會緩解。氟喹諾酮類抗生素也會引起更嚴重的反應。他們有一個黑框警告：具有潛在的禁用和不可逆的副作用，包括中樞神經系統的事件。
由於GABA-A的抑制作用，可引起癲癇發作和癲癇持續狀態。因此，有癲癇病史的患者應謹慎使用氟喹諾酮類藥物。腦病、躁狂、譫妄、幻覺和急性精神病是與氟喹諾酮類藥物相關的其他神經毒性表現。
研究表明，非甾體類抗炎葯(NSAIDs)與氟喹諾酮類藥物同時使用會增加神經毒性的風險。一項對631名住院接受氟喹諾酮類藥物治療至少48小時的退伍軍人的單中心回顧性研究發現，FQ誘發的譫妄或精神病在老年患者和第一代抗精神病葯患者中更為普遍。在該患者人群中處方氟喹諾酮類藥物時應謹慎。
5、惡唑烷酮類
利奈唑胺和替硝唑組成了惡唑烷酮類抗生素。這些抗生素用於耐萬古黴素的腸球菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染。皮膚和皮膚結構感染以及肺炎是惡唑烷酮類抗生素的常見適應症。
利奈唑胺通過抑制MAO發揮其中樞神經系統的作用，MAO是一種負責單胺類神經遞質(多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺)代謝的酶。富含酪胺的食物以及與其他含5 -羥色胺的藥物聯合使用可能會增加高血壓和5 -羥色胺綜合症的風險。然而，由於利奈唑胺對MAO的親和力較低，且隨後的MAO抑製程度較低，因此這種相互作用的意義受到了質疑。
關於替硝唑的神經精神病學數據有限，但是體外試驗顯示，替硝唑可逆地抑制MAO酶，類似於利奈唑胺。因此，建議對替硝唑採取類似的預防措施。
利奈唑胺還與周圍神經和視神經病變有關，與成人和兒童的視力喪失有關。這種不良反應主要發生在延長療程(即超過28天)的情況下。周圍神經病變是最常見的報告，並且可以是永久性的。視神經病變通常在停用利奈唑胺後改善或完全緩解，但有時可能是永久性的。
神經病變的機制除了其滲透中樞神經系統的能力之外，還被認為是由於抑制蛋白質合成和隨後的線粒體損傷。一些綜述表明，利奈唑胺相關神經病的危險因素包括已存在的神經系統疾病、酗酒、糖尿病、化療和抗病毒治療。
6、硝基呋喃類
呋喃妥因用於治療和預防膀胱炎。這種抗生素與周圍神經病變有關。雖然呋喃妥因與周圍神經病變的關聯很少見，但在貧血、腎功能損害(CrCl
誘發呋喃妥因相關神經病的確切機制尚不清楚；然而，這可能是由於軸突損害所致。一項文獻綜述發現，神經病主要發生於腎功能受損的患者，以尿毒症為代表。尿毒症和血清中呋喃妥因的積累可能導致神經病變。在這些情況下使用呋喃妥因時應謹慎。
7、磺胺類葯
磺胺甲惡唑-三甲氧苄啶是一種磺醯胺類抗生素，通過干擾葉酸的合成而發揮作用。它具有革蘭氏陰性和陽性活性，被批准用於治療各種感染，包括皮膚和皮膚結構、尿道和一些呼吸道感染。
磺胺甲惡唑-三甲氧苄啶的精神病學作用已得到很好的描述，其報告可追溯到1942年。最初，大多數精神癥狀與使用磺胺甲惡唑-三甲氧苄啶治療尿路感染有關。然而，免疫功能低下的患者患急性精神病的風險增加。老年患者出現神經精神效應的風險也增加了，特別是幻覺和精神病，這可能是由於腎功能損害的發生率增加。
其他神經精神效應包括神經毒性、幻覺、抑鬱、冷漠、神經質和其他一般性精神病癥狀。磺胺類抗生素有穿過血腦屏障的能力，這可能是產生這種效應的原因，谷胱甘肽和四氫生物蝶呤缺乏也被認為與此相關。無菌性嗜酸粒細胞性腦膜炎也有報道，可能是由於1型超敏反應所致。
這似乎是一個暫時的關係存在，神經精神癥狀通常在開始治療後的3至10天內發展。研究表明，這種作用具有劑量依賴性，並在停止治療後消退。降低輸注速率或從靜脈注射改為口服治療已被證明可降低風險或改善神經精神效應。
8、四環素
四環素抗生素，包括強力黴素和米諾環素，被批准用於治療呼吸道感染、皮膚和軟組織感染以及一些蜱傳疾病。雖然有一些報告說四環素抗生素——特別是強力黴素——可能具有有益的神經精神作用，但大多數關於四環素的文獻並不支持這一觀點。
大多數關於神經精神影響的文獻都是關於米諾環素的。其影響包括前庭癥狀，如耳鳴、視力模糊、頭暈、眩暈和失去平衡。米諾環素的損傷機制最初被認為是由於其滲透活性引起的液體體積和離子濃度的變化。女性和高齡患者出現這些癥狀的風險更大，這可能是由於較小的體型和米諾環素的親脂性使其血清濃度較高所致。
四環素的其他神經精神副作用在嚴重程度上各不相同，最嚴重的會導致自殺。可能的作用機制是CYP2C19突變導致的超治療水平。假性腦瘤也是一種罕見但嚴重的不良反應，可能是由於腦脊液吸收減少所致。這也是一個值得注意的反應，因為儘管停止了治療，但相關癥狀可能是不可逆的。除了假性腦瘤和自殺傾向外，停止四環素治療後，神經精神癥狀通常是可逆的。
結論
監測、及早發現和停用致敏劑對可能產生神經精神副作用的抗生素至關重要。如果處方者意識到各種抗生素之間存在的潛在精神反應，則可以減少神經精神病併發症。根據病原體的不同，某些抗生素可能是不可避免的。因此，及早發現任何精神障礙是至關重要的。
我們可以通過利用患者病歷中的過敏和不良反應部分，來避免反覆暴露於導致患者神經精神事件的抗生素。抗生素有可能導致神經精神不良事件，這可能使已有精神疾病的患者的治療變得複雜。對每個感染過程單獨使用抗生素可能有助於避免這些潛在的神經精神併發症。例如，如果發現接受精神藥物治療的精神病患者患有耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染，則最好避免使用利奈唑胺等藥物，並採用其他可用的選擇。
有些抗生素，如氟喹諾酮類，因引起中樞神經系統反應而臭名昭著；因此，在這個患者群體中避免使用這些藥物，或謹慎使用可能是理想的。但如果患者患有精神疾病，同時對抗生素過敏，或者病原體具有耐藥性，那麼臨床情況就會變得更加複雜。監測、及早發現和中止將防止這些事件惡化。
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