研究揭示內質網定位蛋白TMEM39A/SUSR2調控自噬活性的分子機制
12月2日，Molecular Cell雜誌在線發表了中國科學院生物物理研究所張宏課題組題為The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1的研究論文，該文揭示了內質網定位的膜蛋白TMEM39A/SUSR2通過調節PtdIns(4)P的磷酸酶SAC1從內質網到高爾基體的運輸，進而調控自噬活性的新機制。
細胞自噬（autophagy）是真核生物中高度保守的降解途徑，指的是細胞通過形成雙層膜的自噬小體，將其包裹的底物運送到溶酶體進行降解。多細胞生物自噬小體的形成和成熟過程需要多種蛋白的協同作用。張宏課題組前期以線蟲為模式生物鑒定了一系列參與自噬小體形成和成熟過程的新基因，並將這些多細胞生物特有的自噬新基因命名為epg基因。張宏課題組近來利用線蟲為模型，研究自噬活性在發育過程中是如何被調控的。這篇文章研究了通過遺傳篩選鑒定的一個促進自噬活性的新基因，命名為susr-2。哺乳動物細胞中susr-2的同源基因編碼內質網定位的跨膜蛋白TMEM39A。GWAS研究發現SUSR2的突變跟多種自身免疫性疾病的發生髮展密切相關。但是TMEM39A的分子功能仍然完全未知。
這項最新的研究發現定位於內質網的跨膜蛋白TMEM39A/SUSR2通過調節PtdIns(4)P在細胞內的分布和水平來調節自噬活性。在SUSR2 敲減的細胞中，晚期內體/溶酶體上的PtdIns(4)P水平升高，促進了在自噬小體成熟過程中發揮作用的HOPS複合物的募集。進一步研究發現，SUSR2作為銜接蛋白與PtdIns(4)P的磷酸酶SAC1和COPII運輸小泡的內層蛋白SEC23/SEC24相互作用，促進SAC1從內質網到高爾基體的轉運。在SUSR2 敲減的細胞中，內質網上積累的SAC1水解PtdIns(4)P，伴隨著PtdIns(3)P合成的增加，進而也促進自噬小體的形成。先前人們多關注PtdIns(3)P在自噬通路中的作用，該研究系統地闡明了PtdIns(4)P在自噬小體形成和成熟中的功能，擴充了人們對磷脂醯肌醇的全面了解，揭示了SUSR2在控制細胞內PtdIns(4)P的分布和水平參與調控自噬活性的重要作用。另外SUSR2還是多發性硬化(multiple sclerosis)和系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)等自身免疫性疾病的易感位點，這些研究為闡明這些疾病的發生提供了線索。
張宏為論文的通訊作者，張宏課題組助理研究員苗廣艷和博士研究生張玉潔為論文的共同第一作者，張宏課題組博士研究生陳迪也參與了這項研究工作。該課題獲得北京市生命科學前沿創新培育項目、國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目、中科院先導項目以及中科院前沿科學重點研究計劃的資助。
圖示：SUSR2與PtdIns(4)P的磷酸酶SAC1及COPII運輸小泡相互作用，促進SAC1從內質網到高爾基體的轉運
來源：中國科學院生物物理研究所
