抗癌明星葯百億身價背後，臨床效果到底如何
當一種藥物肩負著人類戰勝癌症的使命，它無疑會成為企業、資本甚至整個社會趨之若鶩的產品。
當前的明星藥物PD-1/PD-L1就是這樣一種被寄予厚望的產品。資本和個人不惜為此投入巨額資金，不僅因為這個藥物是晚期腫瘤的「救命稻草」，更因為它背後隱藏的巨大市場。
但是，這場轟轟烈烈甚至被認為可以改變某些人命運的藥物，真有如此神奇嗎？它的臨床效果到底如何？
「從科學意義上看，PD-1/PD-L1的發現具有重要的生物學理論價值。但是，這個偉大的發現，目前似乎還沒有充分轉化成延長癌症病人生命的巨大效果。」 香港中文大學流行病學教授、流行病學系主任、英國皇家公共衛生學院院士唐金陵對第一財經記者表示。
唐金陵建議，癌症患者不要把諾貝爾生理學或醫學獎和相關的藥物等同起來。PD-1/PD-L1抑製劑雖然已經是癌症治療史上的重要突破，但目前看還遠不是治癒，它在適當條件下，只能延長几個月的生存時間，而且十分昂貴。
市場的狂熱
不可否認，PD-1/PD-L1一誕生就受到矚目。2018年，日本京都大學本庶佑(Tasuku Honjo)教授因為發現了免疫細胞表面的PD-1蛋白，並闡明其功能和作用機理而得諾貝爾生理學或醫學獎。和美國得州大學James P. Allison教授發現的CTLA-4蛋白一樣，二者的發現直接成就了一個人類對抗癌症全新時代的出現，這就是免疫療法。
PD-1/PD-L1上市後，便被譽為「廣譜抗腫瘤葯」、「爆炸級超新星」藥物。殊榮之後，從者如流，無論是葯企還是患者，把更多腫瘤治療的希望放在了它的身上，其市場增速以及患者負擔兩條曲線並行上升。
PD-1/PD-L1是一種重要的免疫抑制分子，通過向下調節免疫系統對人體細胞的反應，以及通過抑制T細胞炎症活動來調節免疫系統，並促進自身耐受。這可以預防自身免疫性疾病，但也可以防止免疫系統殺死癌細胞。
有人說它「徹底改變了人類對抗癌症的格局」。於是，PD-1/PD-L1在熱門的腫瘤藥物裡面，環顧全球，堪稱第一熱門藥物。這種 「高大上」的腫瘤免疫療法治療手段，也立即成為中國企業最熱衷的研發領域。
目前國內獲批了5款PD-1單抗，其中包括國內自主研發的3款(君實、信達、恆瑞)及國外的2款。其中，最早在國內上市的PD-1是百時美施貴寶（BMS）研發的Opdivo，俗稱「O葯」，以及由默沙東公司研發的Pembrolizumab，商品名為Keytruda，俗稱「K葯」。
除此之外，還有多個適應症在申請上市或處於臨床研究中，在研PD-1產品的企業有100多家。目前百濟神州的BGB-A317、阿斯利康的Imfinzi及羅氏的Tecentriq也已經提交了上市申請。在PD-1/PD-L1上，中國葯企打破了創新葯不足的魔咒，2011年及以後註冊的君實、信達、百濟神州，紛紛拿出來了自己的創新葯PD-1產品。
火熱追逐的背後，是來自於市場的強烈需求。根據國信證券研究所研究報告，在全球市場，2018年PD-1/PD-L1同靶點產品銷售額合計突破150億美元；預計2019年合計有望突破200億美元，全球巔峰銷售額合計將超過300億美元，是迄今為止全球腫瘤領域的最大靶點通路和最高標杆。
2018年，信迪利單抗獲批上市，用於治療複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤，不到4個月銷售突破3.3億元。從外企財報顯示，2018年默沙東K葯全球銷售收入為71.71億美元，施貴寶O葯全球銷售收入為67.35億美元。
這份報告預計，國內有效市場空間超過400億元，醫保准入後樂觀情形可達100億美元；PD-1促使國內誕生多個重磅新葯（10億元人民幣以上）和超級重磅新葯（50億元人民幣以上），最大單一品種巔峰銷售額很有可能突破100億元。
臨床效果到底如何？
「與傳統化療相比，PD-1/PD-L1抑製劑這兩個免疫新療法可以將癌症進展率降低35%，將死亡率降低31%。而且，這個效果在PD-1/PD-L1表達陽性病人中比陰性病人中更好。對於晚期或轉移癌這個難纏的疾病，可以說是極其難得的突破。」唐金陵表示。
評價一個藥物，特別是腫瘤藥物，有三個重要的臨床指標：癌症進展、死亡和生存時間。癌症進展包括癌症腫塊繼續增大、轉移甚至導致死亡；死亡則包括死於癌症或其他任何原因。這三個指標中，唐金陵認為，生存時間的重要性大於死亡的機會，後者又大於阻止癌症進展。
PD-1/PD-L1類藥物在實際治療晚期癌症中的臨床效果到底如何？
發表在《英國醫學雜誌》上的一篇綜述性論文《PD-1/PD-L1抑製劑治療實體瘤的療效與安全性：系統評價與meta分析》顯示，在使用PD-1類藥物的8個臨床試驗結果中，平均治療、觀察1～2年，發現平均生存時間從低到高分別是：2.4、2.7、2.9、2.9、3.2、4.2、5.7和6.0個月。即平均可延長生存3～4個月，最長大約6個月。同理，在延長生存上，PD-1/PD-L1表達陽性病人中比陰性病人中更好些，會多延長几個月。
「這和靶向抗癌藥的效果基本差不多。比如，靶向抗癌藥可將結直腸癌死亡率降低35%，把平均生存時間延長2.7個月；可將肺癌死亡率降低26%，把平均生存時間延長6.9個月；可將肝癌死亡率降低24%，把平均生存時間延長2.2個月。」唐金陵表示。
約翰霍普金斯醫學院醫學博士、美國臨床腫瘤協會（ASCO）臨床實踐指南委員會前主席Dr. Christopher (Jerry) G. Azzoli教授在接受第一財經採訪時表示，「我們通過有效率（抗PD-1/PD-L1治療後腫瘤縮小的患者佔比）、疾病無進展生存期或總生存期來評估療效。總體來說，大約10%~20%的晚期小細胞肺癌和大20%的非小細胞肺癌患者，對抗-PD-1/PD-L1治療有效，並且療效持久，可長達數月或數年。儘管只有少數患者有效，但抗-PD-1/PD-L1藥物已成為晚期肺癌患者一線標準治療的一部分，無論是與化療聯用還是單獨使用。」
北京大學醫學部免疫學系副主任主王月丹自認為，對於PD-1/PD-L1的評價指標，從總生存期、1年生存率、兩年生存率、無進展生存期、緩解率（完全緩解率、部分緩解率等）上看，對大多數實體瘤，單獨使用PD-1抑製劑的有效率為10%~30%；對於經典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑製劑有效率可超過60%。
對於任何一個人來講，生命的可貴無法用金錢衡量；但對於藥物而言，依然需要一個臨床效果的客觀評估。雖然相關PD-1/PD-L1的臨床應用研究非常多，但是臨床使用並沒有因此減少。
「PD-1類藥物使用量的確很多。」一位腫瘤醫院的醫護人員表示。
「新抗癌藥能否延長生存、改善生活質量，是個很大的未知數！抗癌治療對病人最有價值的目標是延長生存和改善生活質量。然而，在美國新抗癌藥是根據替代指標（如腫瘤大小）上的改善，通過快速通道批准『暫時』上市的。這些葯最後到底能否延長生存、改善生活質量，監管機構多已不再過問了。」唐金陵表示。
在FDA（美國食品與藥品監督管理局）審批通過新葯而興奮時，更多的專業人士開始對藥品的指標提出了質疑。
《英國醫學雜誌》上的一篇述評文章《抗腫瘤藥物是否改善了生存或生活質量？你無需知道，因為我們的監管系統已被破壞》如此表示：研究發現，2008~2012年， FDA批准的抗腫瘤藥物中，相當一部分均無改善生存或生活質量的證據支持，這一比例高達67%，中位隨訪4.4年，36種藥物中只有5種（14%）藥物的臨床試驗顯示有總生存情況的改善。
研究還發現，歐洲藥品管理局（EMEA）在2009~2013年批准的抗腫瘤藥物中，57%在上市時並無證據支持生存獲益或生命質量改善，中位隨訪5.9年，只有6種（15%）顯示可帶來生存或生命質量改善。
這篇論文還表示，抗腫瘤藥物的微小獲益都是在臨床試驗特定人群中才有的，這些試驗人群往往較臨床實踐中的患者人群更年輕、合併症更少，缺乏代表性。
文章還認為，雖然我們以非常快的速度不斷批准抗腫瘤藥物上市，但真正有明確證據支持可改善患者轉歸的藥物並不多，即使有，也因為現實世界臨床實踐中患者人群的異質性而獲益甚微。大多數藥物審批都是基於不可信的或未經驗證的替代終點指標，上市後也很少證實藥物的有效性和安全性，以及是否改善患者轉歸。
另外，患者抗腫瘤藥物每年平均每人開銷超過10萬美元，這些結果表明監管系統似乎已經被破壞。
一哄而上PD-1類藥物，使得中國患者的買單費用也不低。
公開數據顯示，施貴寶的O葯和默沙東的K葯定價分別為36.01萬元/年、32.25萬元/年，兩者年治療費用分別約48萬元和61萬元，贈葯患者年治療費用分別約22萬元和30萬元。新上市的信達生物達伯舒的售價為7838元/100mg，年治療費用約28.22萬元，贈葯患者年治療費用約17萬元。藥物談判後這個價格將降至一年10萬元以內。君實生物拓益的售價為7200元/240mg，年治療費用約18.72萬元，贈葯患者年治療費用約9萬元。
除此之外，恆瑞的艾立妥定價19800 元/200 mg，目前在所有國產PD-1中最貴，年治療費用約51萬元，贈葯患者年治療費用約12萬元。
PD-1需要更精準使用
在各大葯企收入直線上升的背後，是藥品銷量的劇增。這是否存在PD-1的濫用？
從目前各大相關葯企發布的信息可以看出，PD-1/PD-L1正走在廣譜抗腫瘤萬能葯的路上。
以治療黑色素瘤揚名天下的默沙東K葯，在上市後的短短五年，從FDA獲批15個瘤種，22個（不含有條件加速獲批適應症）適應症（覆蓋黑色素瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、胃癌、食管癌、腎細胞癌、子宮內膜癌等15個不同的瘤種）。
尋找一種可解百病的葯，可能是人類自古至今都在追求的事情。只不過從科學角度而言，這個難度有點大。
「每一種免疫治療的適用人群，都是有一定條件的。目前，幾乎還沒有一種對所有患者都能有明顯效果的免疫療法。」 北京大學醫學部免疫學系副主任王月丹對第一財經表示。
王月丹認為，由於PD-1抑製劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%~30%，所以為了提高療效，可以對患者進行一定的篩選，比如在非小細胞肺癌中，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑製劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，以及需要做MSI（微衛星）檢測。
國外的相關研究顯示，下列基因突變，只會導致療效變差：
1.同時攜帶KRAS和STK11突變的患者，這類患者對PD-1治療抵抗；
2.攜帶STK11突變的患者，接受PD-1抑製劑治療，療效較差；
3.EGFR突變的患者，療效明顯更差；
4.JAK突變、B2M突變的患者。
中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科副主任醫師劉鵬表示，「在PD-1/PD-L1現有指南或專家共識，都不是針對所有的患者；但科學是發展的，PD-1/PD-L1單抗聯合治療（如聯合化療、聯合血管靶向藥物、聯合其他免疫藥物-如CTLA-4單抗等），在多項研究中提示較單用PD-1單抗有更好的反應性，所以免疫治療的未來一定是綜合評價-聯合治療。即使都是PD-1單抗，不同廠家的產品之間也存在較為明顯的差異。無論如何，更多的免疫藥物進入臨床，對於難治患者提供了治療機會。」
據劉鵬介紹，目前臨床使用PD-1/PD-L1都做各種檢測，對於存在敏感突變的患者，首選靶向治療，在東亞-中國大陸患者中，大概50%~60%的肺腺癌患者是某項敏感突變；鱗癌和小細胞肺癌患者，使用單葯PD-1單抗、K葯的結果大概是如上所述的，但聯合治療的研究有突破，期待大規模臨床試驗的結果。
為了更精準使用PD-1類藥物，2019年8月30日，中國國家葯監局對外發布了第一個 「PD-L1檢測試劑盒（免疫組織化學法）」批件，PD-L1檢測是目前篩選獲益患者「金標準」，它的上市將給PD-1臨床應用提供了一定的依據。大量研究表明，腫瘤組織樣本中PD-L1表達水平越高，則意味著患者更可能從PD-1/PD-L1抑製劑治療中獲益概率越大。
一直從事海外醫療的盛諾一家研發部總監兼國際新葯信息經理張雪瑩表示，目前可以用來預測PD-1療效的檢測有PD-L1表達檢測、微衛星不穩定（MSI）檢測、腫瘤突變負荷（TMB）檢測等，但這些檢測都存在局限性，不能完全預測PD-1的有效性，具體是否適合使用PD-1還是需要由醫生來定。
「像對於沒有常見突變的晚期肺癌患者，若PD-L1高表達，醫生可能會建議PD-1作為一線用藥的首選；但對於有常見EGFR等突變的患者，因為已經有療效更好的靶向葯可以用，醫生通常都不建議用PD-1。」 張雪瑩表示。
另外對於晚期結直腸癌患者，微衛星高不穩定的情況下醫生才可能會考慮用PD-1。還有像有些患者身體狀況比較差很難耐受標準化療，同時PD-L1表達陽性，這時候醫生可能也會考慮嘗試PD-1。但每個患者的情況都不一樣，而且美國的治療方案非常個性化，醫生會根據患者的情況來制定適合的方案。張雪瑩如此建議。
很多專家認為，PD-1/PD-L1用得到位，可能會起到一定的效果，但是一旦濫用，它潛在的可能在部分患者引起腫瘤的進展的副反應出現，同時還具有引發甲狀腺、心臟、肝、肺、腎、腸道及腦的病理性疾病等副作用，導致流感樣癥狀，以及視力改變、肌肉病變和輸液反應以及細胞因子風暴等不良反應。
「在使用這類藥物時，不僅要小心謹慎，還需要一定的知識、技能和經驗，例如該藥物引起腫瘤生長（進展）時，醫生必須能夠區分真進展（由於腫瘤細胞生長導致的腫瘤體積增大）和假進展（腫瘤細胞並未生長而是免疫應答引起的腫瘤體積增大），而對於治療方案採取不同的調整策略。」王月丹表示。
