為什麼男女體內的「抗體工廠」能力不一樣？

　　來源：學術經緯

　　免疫系統中的B淋巴細胞在抵禦病原體時起著至關重要的作用，它們發現入侵者後，會產生抗體來對抗敵人。然而這種重要的能力並非「男女平等」。

　　今日，清華大學祁海教授領銜的研究團隊，在頂尖學術期刊《自然》在線發表論文，幫助我們理解為什麼體液免疫應答有男女差別，揭示出這一現象背後在細胞機制上的原因。這項工作也將有助於開發新葯增強疫苗接種的效果，以及治療棘手的自身免疫病。

　　由抗體介導的免疫反應叫作「體液免疫應答」。我們從小接種疫苗，就是利用自身產生的保護性抗體來預防疾病。

　　儘管健康人體都有這種能力，但男性和女性的體液免疫應答卻有強弱之分：女性通常比男性產生更多的抗體來保護自己。

　　這種保護能力有時也會過猶不及，反而導致免疫系統攻擊人體正常的器官組織。舉例來說，學術經緯前不久介紹過紅斑狼瘡的一項研究進展。紅斑狼瘡就是B細胞反應過強的一種自身免疫病，而女性罹患紅斑狼瘡的可能性明顯高於男性。

▲這項研究的通訊作者、清華大學的祁海教授，是2017年葯明康德生命化學研究獎「學者獎」得主（圖片來源：葯明康德）

　　在其他哺乳動物中同樣存在體液免疫應答雌雄有別的現象。於是，為了尋找背後的原因，祁海教授的研究團隊首先比較了雌性小鼠和雄性小鼠的B細胞發育過程。

　　在成長為「抗體工廠」之前，B細胞受到抗原激活後會遷移，在淋巴濾泡內形成生髮中心（germinal centres）。研究人員發現，在此過程中，雄性B細胞的定位能力看來不如雌性的B細胞。經過同樣長的時間，雌性的B細胞更多佔據淋巴濾泡內的中心位置，而雄性的B細胞有不少定位在邊緣。

　　進一步分析發現，位於X染色體上的一個基因會對雄性小鼠B細胞形成生髮中心起到抑制作用，可能是兩性差異的關鍵！

▲表達GPR174的B細胞（綠色）更接近濾泡（藍色）邊緣與T細胞（紅色）靠近的位置（圖片來源：參考資料[1]）

　　這個基因編碼的蛋白GPR174是一種受體，表達在B細胞，就像引導員一樣，驅動B細胞來到濾泡的邊緣。當研究人員從雄性的B細胞中刪除Gpr174後，果然發現它們變得更容易定位到中心，相應地形成更多的生髮中心。而這一受體並未影響雌性小鼠的B細胞。

　　在這項工作中，研究小組還通過質譜分析和生化實驗的手段，鑒定出了「吸引」受體GPR174的分子CCL21，並驗證激素睾酮會影響GPR174蛋白的活化，從而逐步闡明了雄性B細胞在發育成熟過程中的精細調節方式。

　　反過來，在B細胞反應過度的自身免疫病模型中，研究人員驗證了GPR174對CCL21的反應有雌雄差別，也是雄性的體液免疫應答比雌性要弱的一個原因。

▲模擬人類多發性硬化症的小鼠模型中，刪除Gpr174後，雌性小鼠（紅色）不受影響，雄性小鼠（藍色）的癥狀加劇（圖片來源：參考資料[1]）

　　儘管GPR174在人體中的功能還有待進一步驗證，不過，研究作者在論文最後提到，選擇性地靶向或抑制GPR174的信號傳導過程，或許有助於提高疫苗的效果，尤其是當疫苗在一些男性體內未能取得良好的應答效果時助疫苗一臂之力。

　　我們祝賀祁海教授的研究團隊取得這一成果，也期待科學家們的後續研究進展，幫助我們更好理解免疫系統相關問題，無論男性女性最終都可以從中獲益。

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