這類常見腸道細菌真會促進癌症發生？今日《自然》發現新證據
▎葯明康德內容團隊編輯
《自然》雜誌今天在線發表了一項有關結直腸癌的重要研究。科學家利用類器官模型，提出了感染特定的腸道細菌可以導致癌症突變的證據。
帶來這項發現的是世界知名科學家Hans Clevers教授。他開創性地建立了類器官的實驗方法，並將其發展為研究癌症的一種重要新工具。
所謂類器官，是在培養皿里長出來的迷你版3D器官。大約十年前， Clevers教授與同事首次培養出腸道類器官，將小鼠腸道中取出的幹細胞放置在合適的生長環境中，經過快速繁殖和發育，長成一個迷你版腸道，從組織結構上可以重現真正腸道的特徵。此後，像這樣的器官「替身」成為很多科學家研究發育和疾病的模型。類器官技術在2017年被Nature Methods評為生命科學領域年度技術。
▲Hans Clevers教授在類器官領域做了開創性的工作（圖片來源：荷蘭Hubrecht研究所）
在這項研究中，科學家們就用模擬人類腸道的類器官來研究結直腸癌是怎麼發生的。
結直腸癌是全球第三大常見癌症，近三十年來，發病率增加了近10%。在中國，結直腸癌的發病率和死亡率增幅都明顯高於世界平均水平。更值得注意的是，結直腸癌的發病有年輕化趨勢。
結直腸癌的發生與一些關鍵的基因突變有關，找出促進基因突變的風險因素，可以為篩查和預防結直腸癌提供指導。
很多人把懷疑的目光投向了腸道內大量存在的細菌。有些腸道細菌會損傷腸壁，促進組織發炎。比如有一類大腸桿菌的菌株，基因組中含有所謂的「pks」基因島序列（被稱為pks 大腸桿菌），會合成出colibactin，這是一種能損傷DNA的毒素。
圖片來源：123RF
引人關注的是，約20%的健康人體內都有pks 大腸桿菌。而在結直腸癌患者中，攜帶這種大腸桿菌的人比例更高，大約佔到60%。
不過懷疑歸懷疑，有什麼直接證據可以說明這類產毒素的大腸桿菌可以促癌、如何促癌？這就是此次研究中科學家嘗試回答的問題。
他們的研究策略很容易理解：讓一些迷你腸道接觸pks 大腸桿菌，讓另一些迷你腸道接觸pks突變、因而不產生毒素的大腸桿菌，然後進行對比。
▲往人類腸道類器官的內腔中注入大腸桿菌（圖片來源：Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, ?Hubrecht Institute）
經過5個月反覆注射，研究人員對這些長時間接觸大腸桿菌的類器官做了全基因組測序分析，檢查它們的基因特徵與注射前有哪些變化。結果顯示，相比接觸不產生活性毒素的大腸桿菌，接觸pks 大腸桿菌的腸道類器官出現了一些獨特的基因突變特徵，比如DNA單鹼基替換增多，特徵性的插入缺失等。
這些基因突變特徵也在真實患者的腫瘤樣本中反映了出來。研究人員選取了總共近6000例腫瘤的全基因組測序數據。分析結果顯示，前述類器官實驗中發現的一些突變特徵集中出現在結直腸癌來源的樣本中。「找出這些特徵對確定癌症病因有很大價值，甚至可以指導治療策略。」共同通訊作者之一Ruben van Boxtel博士說。
▲pks 大腸桿菌毒素結合DNA特定序列的模型（圖片來源：DEMCON | nymus3D, ?Hubrecht Institute）
研究人員總結說，這些結果「暗示了結直腸癌的突變過程直接來源於與產生colibacin的pks 大腸桿菌的接觸」。
考慮到這類「壞」細菌的常見性，甚至有一些用於治療和臨床試驗的益生菌中就包含pks 大腸桿菌菌株，研究作者在論文最後建議，檢測和去除這類大腸桿菌菌株，並對相應的益生菌重新評估，或將有助於一大批人群降低罹患結直腸癌的風險。
參考資料
[1] Pleguezuelos-Manzano, C. et al. (2020) Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks E. coli. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-
[2] A common gut microbe secretes a carcinogen. Retrieved Feb. 28, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/hi-acg022520.php
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