邊緣型人格障礙的藥物治療「臨床必備」
邊緣型人格障礙(BPD)藥物治療的隨機對照試驗數量較少，很明顯，在過去的5年中，這個話題似乎很少受到關注。這一觀察結果與BPD主要臨床指南的推薦一致，該指南一致推薦心理治療作為一線療法。
然而，大多數診斷為BPD的患者會接受多類別藥物治療，並且經常是同時服用多種藥物。原因是缺乏相應的心理治療，共病需要藥物治療，或在危急時刻添加藥物等。
面對這種臨床情況，該領域的研究值得關注。我們在2015年綜述的基礎上，繼續追蹤BPD藥物治療領域的最新進展，批判性地討論和整合現有證據中的新研究，並對總體證據進行評論。
方法
我們關注的是邊緣型人格障礙患者藥物治療的隨機對照試驗(RCT)，這些試驗報告了臨床結果。我們沒有考慮那些專註於神經生物學結果的研究，也沒有考慮那些測試一次給葯後的即時效果的研究。
從2015年至2020年3月，我們確定了五份全文出版物，它們報道了四種不同的RCT的臨床結果。其中一項記錄報告了Black等人2014年RCT的額外數據，該數據已被納入2015年綜述中，其中兩項記錄涉及同一個研究。
抗抑鬱葯
1、最近發布的RCT數據
沒有發現任何新的完整的對照研究或測試BPD患者抗抑鬱葯的RCT。對之前的綜述中持續進行的研究進行跟蹤後，在ClinicalTrials.gov上發現了兩個抗抑鬱藥物RCT的數據。
這兩個試驗都研究了氟西汀。根據對現有數據的計算，氟西汀與安慰劑的嚴重不良事件(AE)發生率未發現有顯著差異。相比之下，RCT將氟西汀與辯證行為療法進行了比較，觀察到僅服藥組的自殺嘗試率明顯更高。
2、未發表的RCT
在2015年的綜述中，我們發現有三篇文獻尚未發表：一篇艾司西酞普蘭的RCT尚未開始，而另一篇艾司西酞普蘭的RCT因招募參與者困難而終止。第三個RCT測試了MAO-I司來吉蘭與安慰劑的對比，但是沒有找到任何相應的出版物。
3、正在進行的RCT
沒有發現任何正在進行的評估持續抗抑鬱治療效果的RCT。
4、對現有證據的批判性判斷
BPD患者使用抗抑鬱藥物的比例很高，但令人吃驚的是，相關證據卻非常缺乏。針對抗抑鬱葯的最新的安慰劑對照RCT仍然是Simpson及其同事在2004年發表的。同時進行的大型隊列研究表明，抗抑鬱葯是最常用的治療類藥物，使用率在70-80%之間。
當然，抑鬱症在BPD中非常普遍，如果出現明顯的抑鬱症，可能需要藥物治療。然而，另一項研究比較了共病抑鬱障礙的BPD住院患者的用藥率和未共病BPD患者的用藥率，並沒有發現藥物種類和數量上的差異。
Paton和他的同事報告說，在情緒不穩定型人格障礙(EuPD)共病抑鬱症患者中，有94%的人使用抗抑鬱葯。但在以EuPD作為唯一精神病學診斷的患者中，也有75%的人使用了抗抑鬱葯。顯然，共病症並不能解釋BPD患者大量使用藥物的原因。
儘管完全缺乏可靠的，支持性證據，但無論是從薈萃分析積累的證據還是單個RCT來看，抗抑鬱葯仍然是「默認設置」。
抗精神病藥物
1、最近發布的RCT數據
一個新的RCT，將兩種第二代抗精神病葯奧氮平和阿塞那平的作用進行了比較，還有兩項記錄將新數據添加到已發表的安慰劑對照喹硫平的RCT中。
Bozzatello及其同事比較奧氮平和阿塞那平，觀察到了非常有限的差異：奧氮平在解離性方面優於阿塞那平，而阿塞那平在情感不穩定方面有優勢。不幸的是，該試驗沒有包括安慰劑對照組，所以試驗只是比較了兩種療效不確定的物質。
到目前為止，我們還不能從證據中得出奧氮平是一種有效且安全的治療選擇的結論，而阿塞那平至今還沒有在BPD中進行過安慰劑對照RCT。即使已經發現阿塞那平比奧氮平有令人信服的優勢，但仍不能確定患者是否能從中獲益。
一方面，由於治療效果有限，而在本試驗中也觀察到兩種藥物的不良影響(阿塞那平:感覺減退、焦慮/不安、靜坐不動;奧氮平:體重增加，嗜睡，疲勞)。另一方面，這兩種藥物似乎都不是治療的良好選擇。
喹硫平的唯一一個安慰劑對照RCT有了新的數據。作者在ClinicalTrails.gov網站上公布了最終的原始數據,我們觀察到兩種劑量的喹硫平(150毫克/天和300毫克/天)對BPD嚴重程度、社會心理損害和侵略性，都有中等到較大的顯著影響，而較高劑量對躁狂癥狀還有額外影響。
值得注意的是，喹硫賓士療與臨床結果(即治療的有益效果)沒有明顯的劑量效應關係，但在高劑量組中，發生不良反應的參與者比例更高。兩種劑量都與不良事件發生率顯著升高有關，最普遍的是鎮靜、口乾、食慾變化和頭痛。
2、正在進行的研究
目前正在進行兩個安慰劑對照的RCT，以評估依匹哌唑的效果，這是一種5-羥色胺-多巴胺活性調節劑(SDAM)。它已經被美國FDA和歐洲藥品管理局(EMA)批准用於治療精神分裂症，但在美國，它還被批准作為抗抑鬱藥物的輔助藥物，用於治療重度抑鬱症。
在英國，另一項安慰劑對照RCT正在進行中，對抗精神病藥物沒有充分臨床反應的BPD住院患者將接受氯氮平。最後，還有另一個阿立哌唑的安慰劑對照RCT，用於診斷BPD和聽覺語言幻覺，但沒有精神分裂症或任何精神障礙的患者。值得注意的是，這將是首次研究藥物治療對BPD青少年(最小年齡15歲，最大年齡25歲)有益和有害作用的RCT之一。
3、對現有證據的批判性判斷
國際研究一致報告，抗精神病藥物主要用於診斷為BPD的患者，住院患者的比例為70-79%，門診患者比例為35-60%。鑒於目前的證據，令人驚訝的是，為什麼喹硫平在BPD治療中扮演著如此突出的角色？
在抗精神病藥物中，喹硫平是BPD患者最常使用的藥物，五分之一到幾乎三分之一的住院患者接受喹硫賓士療。迄今為止，僅發表過一項RCT評估喹硫平對BPD患者的影響。與此同時，我們了解到許多涉及喹硫平的RCT已經完成，但結果尚未發表。
另一個涉及抗精神病藥物利培酮的RCT已經註冊並正在招募，但尚不知道該試驗是否已經完成，如果已經完成，結果是什麼。在我們之前的Cochrane綜述中，我們納入了8種第二代抗精神病藥物(SGAs;阿立哌唑、奧氮平、齊拉西酮)，但沒有觀察到任何藥物相關效應的有力證據。相反，我們發現奧氮平有明顯的副作用，包括代謝變化和體重增加，以及服用奧氮平後出現更多的自我傷害行為。
自2010年我們對Cochrane重新綜述以來，僅發表了一項SGA的安慰劑對照RCT，表明喹硫平對心理社會功能、BPD嚴重程度和攻擊性有一定影響，但也有顯著的不良事件。
心境穩定劑
1、最近發布的RCT數據
Crawford及其同事進行了一項大規模的RCT研究。他們比較了拉莫三嗪治療和安慰劑治療12個月的效果，並沒有觀察到兩組之間有顯著差異。包括276名參與者的大樣本，這項研究有足夠的能力檢測臨床相關差異（如果有的話）。這項研究的其他優勢是觀察期長(大多數藥物治療試驗只平均持續12周)，以及廣泛的納入標準(僅排除了共病雙相情感障礙和精神病)。
作者的結論是，拉莫三嗪既不是BPD的首選，也不是具有成本效益的治療選擇。
2、正在進行的研究
尚沒有確定任何正在進行的心境穩定劑治療BPD的研究。
3、對現有證據的批判性判斷
先前，心境穩定劑被認為可以替代抗精神病藥物。在我們2010年發表的Cochrane綜述中，也觀察到心境穩定劑拉莫三嗪、托吡酯和丙戊酸的一些作用。然而，基礎研究規模較小，樣本介於15至56名參與者之間，觀察周期短，部分採用嚴格的排除標準。
因此，拉莫三嗪在常規治療中的新發現，為心境穩定劑的使用提供了一個全新的、更為關鍵的線索。在權衡不確定的有利影響和可能的不利(如致畸)影響時，心境穩定劑對大多數育齡女性患者來說並不是一種合適的治療選擇。
其他試驗
1、最近發布的RCT數據
美金剛，一種以谷氨酸能系統為靶點的抗痴呆藥物，已經與安慰劑進行了對比試驗。許多BPD患者由於童年時期的虐待而長期暴露在壓力之下，慢性應激可引起谷氨酸釋放和谷氨酸受體功能的改變，從而導致過度活動和興奮性中毒。通過調節谷氨酸神經傳遞，NMDA拮抗劑美金剛可以降低BPD的嚴重程度，特別是自我傷害和衝動行為，這些都與谷氨酸濃度相關。但根據治療後組數據計算SMD，我們無法複製顯著效果(SMD 0.37(?0.32,1.06)，p=.30)。相反，美金剛組的最終BPD嚴重性評分更高。
我們確定了另一項沒有全文發表的安慰劑對照RCT，其結果數據發布在ClinicalTrials.gov註冊中心。在這項研究中，測試了米非司酮的作用，這是一種糖皮質激素受體拮抗劑，也用於墮胎藥。米非司酮被認為可以改變下丘腦-垂體-腎上腺軸的假定高反應性。根據公布的原始數據計算治療後的組間效應，我們沒有發現任何有利於米非司酮的顯著效果。
最後，我們發現了一項關於N-乙醯半胱氨酸(ACC)的小型安慰劑對照研究，它是作為正在進行的辯證行為治療(DBT)的輔助手段。然而，公布的研究結果涉及了六名參與者，其中兩名完成了為期6周的研究(每組一名)。作者指出，由於受試者依從性差，該研究終止。
2、正在進行的研究
我們了解到正在進行的RCT測試中，氯胺酮與鬆弛劑咪達唑侖進行了對照治療。已觀察到氯胺酮可以迅速降低MDD患者的自殺傾向，並改善其情緒。這項研究的目的是評估這些影響是否也可以在BPD患者身上發現。
最後，在正在進行的RCT中，研究了肉毒桿菌毒素A(一種注射到前額的鬆弛劑)的效果。肉毒桿菌毒素A會導致面部肌肉癱瘓，而這些肌肉與負面情緒的表達有關。因此，傳入反饋被打斷，推定會減輕抑鬱癥狀。控制組的參與者將接受針灸治療。結果評估包括抑鬱和BPD病理。
結論
我們得出結論，針對BPD患者，缺乏大量藥物治療效果的證據，這一發現與我們5年前的結論幾乎相同。
然而，有一個新發現，即氟西汀在預防BPD患者自殺行為方面並沒有什麼好處，這值得進一步關注。SSRIs是BPD最常用的藥物之一，無論是否存在共病，值得注意的是，BPD中只有3項安慰劑對照的SSRIs RCT，共涉及85名參與者的數據。
另一個引人注目的新發現是，在一項真實世界的療效研究中，拉莫三嗪治療沒有發現有益的效果。這項大規模實用的隨機對照試驗產生了適用於常規治療的決定性結果，表明拉莫三嗪對BPD患者不是一種臨床有效的治療方法。
近年來，製藥行業已經不再進行大規模的試驗。禮來公司贊助了兩項大規模的奧氮平隨機對照試驗，每項試驗都有超過300名參與者，但未獲得用於BPD的藥物批准。在那之後，就沒有了由行業資助的重大研究項目。
但是，缺乏結論性證據似乎並不妨礙常規護理中藥物的使用。例如，在沒有安慰劑對照RCT能夠評估喹硫平對BPD的影響時，喹硫平已經是BPD患者最常使用的單一藥物。此外，情感性、焦慮或創傷性障礙等共病在BPD中很常見，這些情況可能需要藥物治療，這與BPD主要指南的建議相符。然而，臨床實踐數據表明，藥物使用與共病無關。
目前，我們正面臨著證據和實踐之間的明顯差距。為了使BPD患者和臨床醫生能夠做出明智的決定，還需要更多的RCT研究。
參考文獻
Stoffers-Winterling J, Storeb? OJ, Lieb K. Pharmacotherapy for Borderline Personality Disorder: an Update of Published, Unpublished and Ongoing Studies. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(8):37. Published 2020 Jun 5. doi:10.1007/s11920-020-01164-1
