他們不曾見到人世，卻為數十億人製造了救命疫苗
來源 | 把科學帶回家（ID：steamforkids）
撰文 | 七君
你知道嗎，我們小時候接種的和麻疹-腮腺炎-風疹聯合疫苗、水痘疫苗，以及不少常見疫苗是用流產胎兒的細胞系製造的。現在，一些已經進入臨床試驗階段的新冠疫苗也是用人類胚胎細胞製造的。這些從未出生的孩子保護了數十億人的健康和生命，我們有必要了解這些無聲英雄的貢獻。
1962年，一位瑞典女性自願選擇了中止妊娠。但是她未出生的女兒，卻在後來的幾十年里挽救了數千萬人的生命。
這是怎麼一回事呢？
源自胎兒的麻疹疫苗
20世紀60年代，後來被譽為「疫苗教父」的賓夕法尼亞大學兒科學榮譽教授 Stanley Plotkin 當時是費城威斯塔研究所（Wistar Institute）的一位研究員，他正在對付一種可惡的病毒——風疹病毒。
雖然被風疹病毒感染的兒童和成人通常只會發燒和皮疹，但被感染的孕婦可能會流產，或生出先天性畸形，即先天性風疹綜合征的嬰兒，這些嬰兒日後患上自閉症、糖尿病和甲狀腺功能障礙的風險也更高。直到現在，都沒有針對風疹病毒的療法，因此研發風疹疫苗在當時就成了當務之急。
雖然病毒在合適的宿主體內能作威作福，但是它們在實驗室里並不容易培養。而在實驗室成功培養病毒，是研發疫苗的第一步。如果無法培養病毒，疫苗就不可能誕生。
那個未出生的孩子，就在這個研究所里和數十億生命產生交集。
威斯塔研究所的另一位生物學家 Leonard Hayflick 把這個胎兒的肺部細胞帶到費城，用它們製造了WI-38細胞株，也就是不斷重複增殖的一批細胞。他發現，包括風疹病毒在內的許多病毒在WI-38里長得很好。
WI-38細胞株（圖片來源：wikipedia）
這讓 Plotkin 感到非常興奮。利用WI-38，他成功研發了風疹病毒的減毒疫苗。
原來，在培養病毒時，如果故意把細胞放在低溫環境中，細胞內的病毒以為自己要對付的是低溫，就會死命加強低溫適應這個技能點。被注射到溫度更高的真人體內後，病毒不知道怎麼對付高溫，毒性就不如原版的強。這種「馴化」的病毒能引起免疫反應，但不會致病，於是，減毒疫苗就誕生了。
Plotkin 就是把感染了風疹病毒的 WI-38 細胞在30℃的環境里複製了25次，獲得了減毒風疹疫苗的。
現在，每年幾百萬兒童接種的麻疹-腮腺炎-風疹聯合疫苗中的風疹疫苗依然是用這種方法製造的。麻疹-腮腺炎-風疹聯合疫苗的最大製造廠商之一的默克藥廠表示：「默克和其他疫苗製造企業都在使用 WI-38 用於培養疫苗用的病毒。」我國在1995年研發的風疹疫苗 BRD-II 也是用人胚胎細胞株製造的。
從麻疹到新冠病毒
和 WI-38 類似，另外一個常用於疫苗製造的人胚胎細胞株叫做 MRC-5，它來自一位英國女性自願流產的男性胎兒的肺部，是在1970年由英國醫學研究理事會製造的。MRC-5常被用於製造麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗、水痘疫苗和脊髓灰質炎疫苗。
14周大的人類胚胎肺部細胞
現在，全世界許多地方的實驗室都在用這兩個胚胎的細胞製備疫苗和其他藥物。包括風疹疫苗、水痘疫苗、甲型肝炎疫苗、某種狂犬疫苗和脊髓灰質炎疫苗都需要在人胚胎細胞里培養病毒。用於治療血友病、類風濕性關節炎、囊腫性纖維化這些疾病的藥物也使用了來自這些胎兒的細胞。
用這些來自胚胎肺部細胞製造的疫苗已經挽救了至少1100萬人的生命，並為45億人防禦了疾病。
一些正在研發的新冠疫苗也是用胎兒細胞製造的。
根據世界衛生組織的數據，目前全球有超過130個新冠疫苗正在研發中，其中10個已經進入了臨床試驗階段，而其中至少5種疫苗採用了胚胎細胞。
不過，這些疫苗採用的胚胎細胞和上述兩個細胞株不同，分別是來自1972年流產的胎兒的腎臟細胞的HEK-293，以及1985年流產的一個18周大的胎兒的視網膜細胞。
在其中4個疫苗里，人類胚胎細胞被用來當作生產腺病毒的工廠。腺病毒是運輸新冠基因的快遞員。人體細胞接觸了這種腺病毒後，就會把新冠基因整合到自己的DNA中，然後生產新冠病毒的蛋白質。這些由人體自己生產的蛋白質不會致病，但能誘導機體產生免疫反應，從而對新冠免疫。
腺病毒可以當作新冠病毒遺傳物質的載體，負責把新冠病毒的遺傳物質片段插入人體細胞中，使人體細胞生產新冠病毒的蛋白質，從而誘發免疫反應。牛津大學和我國軍事科學院軍事醫學研究院生物工程研究所陳薇院士團隊都研發出了腺病毒載體新冠病毒疫苗。
另外一個疫苗的思路不太一樣，它屬於病毒亞單位疫苗，HEK-293的細胞被用於製造新冠病毒的刺突糖蛋白。這種蛋白質被注入人體後，會引起免疫反應，從而是人體得到免疫力。
4大優勢
所以問題來了，為什麼一定要用人的胚胎細胞呢？
使用人類胚胎細胞有諸多好處。
首先，由於是要製備對抗感染人類的病原體的疫苗，和動物細胞相比，病毒在人細胞中的生長情況更好。匹茲堡大學醫學院的疫苗研發科學家 Andrea Gambotto 表示，「用動物細胞製造的新冠病毒蛋白質的刺突糖蛋白和正牌新冠病毒的不同，可能無法產生人體免疫反應。」
其次，包括胚胎細胞在內的大多數細胞在分裂有限次數後會死亡，這個極限為50次，叫做海佛烈克極限（Hayflick limit），對，它就是製造了 WI-38 細胞株的那位 Hayflick 發現的。由於胚胎尚未發育成熟，細胞的分裂次數較已經娩出的少，因此可以使用更多次。
第三，胚胎細胞相對其他人源細胞更乾淨，因為子宮是無菌狀態。
最重要的是，雖然某些疫苗，比如流行性乙型腦炎、輪狀病毒、脊髓灰質炎病毒，還有天花病毒是用動物細胞，比如非洲綠猴的細胞製造的，但是風疹、水痘、甲型肝炎這些疫苗還沒有出現人胚胎細胞以外的製備方法。
非洲綠猴（圖片來源：wikipedia）
此外，在培養病毒的時候，胎兒細胞被做成了單細胞懸浮液，它們不再抱團成組織，因此不是許多人想像中的「一團肉」。
那麼，疫苗里會不會有胎兒細胞殘留呢？
疫苗不含胚胎細胞。因為疫苗製造的過程中有一步叫做純化，這個步驟會去除細胞以及其他無關物質。
費城兒童醫院的醫生 Paul Offit 指出，這類疫苗中殘留的人類DNA片段很少，「只有一克的幾十億分之一，和蔬菜水果上的人類DNA殘留差不多。
我們前面說過，受到海佛烈克極限的限制，這些胚胎細胞不可能像癌細胞那樣永遠複製下去。它們不是癌細胞那樣的永生化細胞系，而是有限細胞系。目前的 WI-38 和 MRC-5 細胞株庫存能保證幾十年的疫苗用細胞供應，但最終它們將無法服務人類。
好在現在也出現了用成人細胞（如A549細胞系）、昆蟲細胞（如Sf9細胞系），還有鴨細胞（如EB66細胞系）製造疫苗的新技術。比如，埃博拉疫苗 rVSV-ZEBOV 就是用猴子的細胞系製造的。誘導性多能幹細胞（iPS）等技術的出現，也讓胚胎細胞疫苗逐漸變成過去時。
在他們正式退役前，讓我們記住這些拯救了全人類的失去的孩子們吧。
