《自然》：癌細胞尋找肝臟的技能真是絕了！
來源：奇點網
「你是叛徒！」「這回？這回我又叛變了？」
每次看到好好的免疫細胞被癌細胞拐成幫凶，奇點糕都會恨鐵不成鋼地代入上面的經典對白……然而科研進展看多了，總有種免疫細胞一大半都是內鬼的錯覺。
巨噬細胞、成纖維細胞甚至是血小板，統統都被奇點糕的小本子記到過「幫凶」那一欄。就連《工作細胞》里無比可靠的中性粒細胞，現實中也可能會被策反，攻擊奮戰的T細胞，簡直是背刺無處不在啊。
為什麼明明寫的是免疫細胞，奇點糕腦海里卻總想到一本小說……
而今天《自然》上發表的一篇最新論文，又揭開了中性粒細胞，死了都能為癌作倀的一面：中山大學宋爾衛院士團隊發現，中性粒細胞的一種特殊死亡方式——胞外誘捕網（NET），竟然會成為癌症向肝、肺等器官轉移的關鍵機制！
具體來說，血液中來自NET的DNA成分（NET-DNA），會被癌細胞表面一個名為CCDC25的受體識別，兩者結合就相當於給癌細胞釋放了導航指令，把它們吸引到肝臟，形成遠處轉移灶。
而臨床上的乳腺癌和結腸癌患者數據也顯示，肝臟周圍NET較多，與癌症更容易肝轉移有關，患者癌細胞的CCDC25受體表達水平高，也與預後較差直接掛鉤。因此阻斷中性粒細胞的這條促轉移機制，可能是未來治療肝轉移癌的關鍵[1]。
作為人體免疫系統抗擊感染的第一道防線，胞外誘捕網這道機制，本來應該是中性粒細胞殺傷病菌的利器。
在受到病原體、細胞因子等刺激時，中性粒細胞就會發生一種特殊的死亡，把細胞內部的許多物質吐出來，形成一張以DNA為骨架，鑲嵌著各種蛋白的網，也就是NET，讓這張網來捕獲和消滅病原體。
電鏡下正常的中性粒細胞（左）、NET（中）和遊離的NET（右）
聽上去是不是很大義凜然，而且還有點兒酷呢？但近年來的幾項研究卻顯示，NET這張網卻可能捕獲在血液中循環的癌細胞，甚至是通過喚醒休眠癌細胞的方式，促進癌症的遠處轉移，這可就一點兒都不酷了[2-3]。
不過此前的研究大多是在小鼠模型上進行的，小鼠癌症和人體癌症的區別比較大，同時研究也沒有進一步深究NET促進癌症轉移的具體機制，還停留在「偶然捕獲」這一步。搞清這些問題，就是本次宋爾衛院士團隊研究的目標。
研究團隊首先對544名乳腺癌患者的原發灶和轉移灶進行了免疫熒光染色，以確定不同癌灶的NET分布情況。染色很快就顯示，NET在乳腺癌原發灶周圍非常少見，但在各種轉移灶附近卻有大量分布，其中肝轉移灶附近數量最多。
看看肝轉移灶周圍這五光十色的樣子
如果採用定量手段，以檢測髓過氧化酶-DNA複合物的方式判斷患者體內的NET水平，那麼可以實現對患者肝轉移風險的預測，預測的曲線下面積（AUC）達到0.863。將來這種準確度不錯的預測方法，完全可以通過簡單的驗血來實現。
接下來，研究團隊把戰場轉移到了小鼠模型上，分析腫瘤肝轉移與NET的因果關係。實驗顯示，NET確實出現在肝轉移灶之前，而且形成NET的中性粒細胞也是肝臟的「本地居民」，並非千里迢迢從腫瘤部位趕來的。
如果把中性粒細胞形成NET的一種關鍵酶——肽基精氨酸脫氨酶4（PAD4）基因敲除，讓NET無法生成，那麼乳腺癌和結腸癌轉移到肝臟的情況就會顯著減少。這說明沒有NET，癌細胞想成功轉移到肝臟絕非易事。
進一步的實驗也顯示，NET在整個過程中發揮的作用，絕不止「偶然捕獲」這麼簡單。就拿NET-DNA來說，它可以直接作為趨化因子，增強癌細胞的遷移能力和黏著力，相當於變成了吸引癌細胞的一個重要信號。
癌細胞雖然是狡猾多端，也不至於強到能跟NET玩心靈感應，肯定是有受體能識別這個吸引信號。研究團隊發現，這個受體就是前面提到的CCDC25，此前它在癌細胞中的功能並不為人知，這次算是破案了。
CCDC25和NET-DNA的分布幾乎完全重合，說你倆不是一對誰信啊
研究團隊從本院收集的腸癌和乳腺癌患者預後數據，以及資料庫中肺癌等癌種的數據顯示，CCDC25在癌細胞表面的表達水平，確實與患者預後有明顯關聯，表達水平高與患者長期生存率下降有關。
接下來，研究團隊敲除掉CCDC25這個感應器，就發現癌細胞向肝臟轉移的能力受到了明顯抑制。此外由肺部的細菌脂多糖（LPS）誘發炎症，讓癌細胞經由NET向肺轉移的路也被堵上了，這算是一石二鳥啦。
最後，研究團隊分析了一下CCDC25和NET-DNA結合後，癌細胞發生的變化，發現這種結合會激活ILK-β-parvin細胞骨架信號通路，增強癌細胞的運動能力，從而促進轉移的發生。
這個骨架信號通路也是比較新鮮的發現
到這裡，本次研究的內容才告一段落，是不是信息量夠大，也足夠有意義呢？因此《自然》同期配發的社論中，兩位英國弗朗西斯-克里克研究所的科學家，也對這項研究給予了高度評價。
社論指出，這項研究的發現，不僅可以用於預測患者的肝轉移風險，還明確了CCDC25與NET-DNA結合的具體位點，這樣就可以定向研發藥物，來限制癌症的肝轉移。至於這種機制是否出現在其他部位的轉移中，還需要進一步研究[4]。
而在接受媒體採訪時，宋爾衛院士表示，本次研究還可能用到抗擊新冠肺炎等感染性疾病中。因為CCDC25這個感應器，在很多免疫細胞表面也是存在的。
假如NET在感染性疾病中，也會像吸引癌細胞一樣，通過NET-DNA和CCDC25的結合，把其它免疫細胞吸引過來，就可能導致致命的炎症因子風暴，不過這還有待後續研究證實[5]。
反正不管是癌症要命的肝轉移，還是新冠病毒的奪命炎症因子風暴，都趕緊退散啊！希望這項研究能早一天轉化到臨床，對這幫敵人，千萬別手下留情。
