精神分裂症的聯合用藥：為什麼不呢？「研究速遞」
抗精神病藥物聯合用藥(APP)，定義為使用2種或2種以上的抗精神病藥物。儘管在治療環境、地區、人群和處方之間存在很大差異，但它在精神分裂症中很常見，全球平均比率為19.6%(四分位數範圍12.9%-35.0%)。
使用APP的原因多種多樣，包括試圖提高抗精神病藥物的療效，或針對單一抗精神病藥物治療不能充分解決的不同癥狀，包括焦慮、失眠、攻擊/衝動行為或陰性癥狀。APP還與降低原抗精神病藥物的劑量和/或減少副作用、正在進行或中止的交叉滴定過程、不同抗精神病藥物製劑的組合以及處方和/或患者/家庭偏好有關。
目前的治療指南基本上建議，在精神分裂症患者首發以及在整個病程的維持治療中，推薦單一抗精神病藥物治療，他們認為支持APP的有效性和安全性的證據水平還不夠。對於難治性精神分裂症，治療的基石是氯氮平。
不幸的是，儘管事實上25%-40%的精神分裂症患者可能需要氯氮平，但它的實際使用率僅約為5%。只有在多次單葯治療(包括氯氮平)失敗後，並仔細考慮兩種抗精神病藥物聯合使用的葯代動力學、藥效學和不良反應情況後，治療指南才建議使用APP。
臨床試驗的證據
在對19個隨機對照試驗(RCT)(包括1,216名精神分裂症患者)的首次綜合薈萃分析中，將APP與抗精神病藥物單一療法進行了比較。APP可使治療失敗/無反應的風險降低24%，轉化為需要治療數量為7。然而,在中國進行的持續10周以上的研究顯示了更大的療效，該研究一開始就使用了氯氮平和其他藥物的聯用。與此同時,另一項薈萃分析得出結論，APP的優勢僅限於14項減少癥狀的開放標籤研究和10項減少治療失敗風險的開放研究。
最近更新的31項RCT薈萃分析再次顯示，APP僅在開放標籤或低質量研究中具有療效優勢(以標準均數差[SMD]=?0.83衡量癥狀減輕;95% CI，?1.16至?0.50;P
相比之下，更高質量的盲性隨機對照試驗似乎沒有顯示APP優於單一療法的任何優勢。這些發現在包括氯氮平在內的APP的高質量研究中得到了複製，這些研究涉及癥狀緩解(SMD=?0.30;95%CI, ?0.78 to 0.19; P=.23)和響應狀態(RR=1.01;95% CI, 0.78~1.33;P=.92)。有趣的是，即使在高質量的研究中，向D2拮抗劑中添加阿立哌唑的增強策略也與陰性癥狀改善相關(SMD=?0.41;95% CI，?0.79至?0.03;P=.036)。同時，不良反應較小。
然而，最近對APP進行的綜合薈萃分析的作者承認，可能從APP中獲益最多的患者亞組沒有被納入隨機試驗，特別是在盲法研究中，因為他們病情太嚴重或對疾病的了解有限。
這一建議似乎得到了一項研究的支持，該研究對127名使用APP穩定治療的精神分裂症患者進行了隨機分配，讓他們繼續使用APP或轉用單一抗精神病藥物治療。在6個月的評估期結束時，隨機繼續使用APP的患者中，86%的患者仍然同時服用兩種藥物，而被分配到單葯治療的患者中，只有69%的患者繼續用藥。
因此，與APP相比，接受單一抗精神病藥物治療的患者中有17%停止了治療。值得注意的是，大多數單葯治療的中斷都需要回到最初的APP。儘管對公開轉向抗精神病藥物單葯治療的焦慮，可能會對單葯治療的轉換產生偏倚，但這些結果似乎支持了一個觀點，即一組精神分裂症患者可能會從APP中受益。
全國範圍的大型隊列證據
最近一項全國性的芬蘭隊列研究觀察了62,250名精神分裂症患者，他們使用了29種不同的抗精神病單一療法和APP。結果發現，與任何抗精神病單一療法相比，任何APP都能使精神病患者再次入院的風險降低7%-13%。氯氮平是10種最佳治療方法中唯一的單一治療方法。
值得注意的是，這些發現在全因住院和死亡率方面都得到了證實，其中氯氮平(排名13)和奧氮平(排名15)是排名前15的治療中僅有的兩種顯著降低死亡率的單葯治療。其他敏感性分析與主要結果一致。
療效和有效性之間的脫節
這種雙盲和開放標籤研究的薈萃分析之間，以及RCT和隊列研究之間的明顯脫節，不是APP所特有的，而是臨床醫生的認知和循證研究之間以及療效和有效性之間差異的一部分。在評估長效注射抗精神病葯（LAI）和氯氮平的療效時也觀察到類似的不一致之處。
這種脫節的一個潛在解釋可能與上述的選擇偏倚有關。病情較重的患者或預後不良風險較高的患者被排除在了RCT之外，而這些患者更可能會受益於LAI，氯氮平和APP。
然而，也有可能當患者病情好轉時，臨床醫生會中止抗精神病藥物轉換，而這種時間巧合有利於穩定的患者繼續使用APP。事實上，多達69%的使用APP的精神分裂症患者能夠耐受轉換到抗精神病藥物單一療法，並繼續治療，這表明接受長期APP的患者可能比必要的患者更多。
結論
APP的數據表明，在高質量的隨機對照試驗中，與抗精神病藥物單葯治療相比，療效更好的證據很少(可能除了聯合使用部分D2激動劑和D2拮抗劑能減少陰性癥狀之外)。此外,使用APP的3名患者中約有2名可以安全地轉換為抗精神病藥物單葯治療,但6名患者中可能有1名可能會受益於持續的APP。
此外,最新的芬蘭全國性資料庫研究提示，APP可能會顯著降低精神病住院治療風險，並且比單葯治療更能降低死亡率。更重要的是，為了降低精神病住院的風險，除了阿立哌唑 氯氮平的組合外，沒有任何一種APP比單獨使用氯氮平更好。
總的來說，部分D2激動劑與D2拮抗劑的聯合治療對一些患者可能是可取的，但缺乏支持其他聯合治療的數據。不過原則上，在考慮聯合抗精神病藥物時，將具有不同藥效多巴胺作用的藥物組合在一起是最合理的。例如，將完全拮抗劑與部分激動劑組合,或將具有不同的D2親和力的藥物組合(如喹硫平或氯氮平)。
同樣，聯合抗精神病藥物不應使用相同的多巴胺能和/或多巴胺能活性和相關的副作用，包括鎮靜、失眠、體重增加、帕金森氏病、靜坐不能、催乳素升高和QTc延長。相反，應優先聯合使用具有互補副作用的抗精神病藥物。
臨床醫生也可能需要考慮將抗抑鬱葯與抗精神病葯聯合使用，因為在預防入院方面，這種聯合使用優於抗精神病葯多葯治療。此外，增加抗抑鬱藥物可改善陰性癥狀。
考慮到氯氮平對難治性精神病癥狀的療效，因此，APP療效的風險和不確定性必須與氯氮賓士療已確定的風險/效益比進行權衡。但是，由於氯氮平具有相當大的不良反應，並且臨床醫生傾向於在使用氯氮平之前使用APP或者用APP代替氯氮平，因此，尋找新的治療方法和治療機制以改善單一治療響應不足患者的結果，仍然是精神分裂症的研究的主要目標。
參考文獻
Guinart D, Correll CU. Antipsychotic Polypharmacy in Schizophrenia: Why Not?. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19ac13118. Published 2020 Apr 28. doi:10.4088/JCP.19ac13118
