李於組合作發現非酒精性脂肪肝的新型生物標誌物與治療靶點
6月21日，國際學術期刊《柳葉刀》旗下子刊EBioMedicine在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所李於課題組與復旦大學附屬中山醫院高鑫課題組的最新合作研究成果「Thrombospondin 1 improves hepatic steatosis in diet-induced insulin-resistant mice and is associated with hepatic fat content in humans」，該研究發現凝血酶敏感蛋白1（Thbs1）是一種人類非酒精性脂肪肝的新型生物標誌物，並揭示外源Thbs1重組蛋白通過脂質合成途徑調節肝臟脂質沉積與脂肪肝的新機制。
目前，非酒精性脂肪肝缺乏有效的治療手段，脂肪肝的發生髮展與血液循環中分泌蛋白的合成密切相關。Thbs1屬於細胞外基質凝血酶敏感蛋白（Thbs）家族，最早從血小板中發現，能夠形成同源三聚體與細胞表面受體CD36、CD47及凝集素受體等相互結合，具有抗血管新生、調節細胞凋亡、TGF-β激活以及免疫調節等生物學功能。但是，Thbs1在糖脂代謝領域中的生物學功能還有待闡明。
李於課題組與復旦大學附屬中山醫院高鑫課題組聯合培養的研究生白金運等發現在肝活檢明確診斷的脂肪肝患者中，血清Thbs1水平明顯升高，而在接受降肝脂治療後，患者血清Thbs1水平明顯降低。外源性重組Thbs1蛋白可以抑制高脂飲食誘導的小鼠肝臟脂質合成從而改善脂肪肝。進一步研究發現，Thbs1對上述脂質合成途徑的抑制作用在CD36受體基因敲除的小鼠肝原代細胞中消失，表明Thbs1可能通過作用於CD36受體發揮抑制脂質過度合成的作用。本研究發現，Thbs1的多肽類似物ABT-526同樣具有抑制肝細胞脂質沉積的作用。這些研究結果發現了非酒精性脂肪肝的新型生物標誌物與潛在治療靶點，具有臨床轉化潛質。
綜上所述，該研究指出（1）分泌蛋白Thbs1可能作為非酒精性脂肪肝的新型生物標誌物；（2）外源給予Thbs1可通過抑制脂質從頭合成途徑改善肝臟脂質沉積；（3）其改善脂肪肝的作用可能是通過CD36受體介導；（4）Thbs1多肽類似物ABT-526具有抑制肝細胞脂質合成的作用。該研究為非酒精性脂肪肝的診斷和治療提供了新的思路。
該研究合作單位包括復旦大學附屬中山醫院、復旦大學醫學院等研究機構。該課題得到國家科技部重點研發計劃、國家衛健委、國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委等科研基金的支持。（科技處）
研究論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396420302243
Thbs1作為非酒精性脂肪肝的新型生物標誌物與治療靶點的作用機制示意圖
循環中的Thbs1蛋白水平隨著肝臟脂肪含量的增加而代償性增加。外源給予Thbs1蛋白可以改善飲食誘導的小鼠肝臟脂質沉積，這種改善作用是通過Thbs1-CD36-SREBP-1信號軸抑制肝細胞脂質合成途徑實現的。Thbs1及其多肽類似物可能是非酒精性脂肪肝的潛在治療靶標。
