mRNA疫苗：給病毒畫像，讓免疫細胞識別
來源：科技日報
6月25日，由軍事科學院軍事醫學研究院等開發的新型冠狀病毒mRNA疫苗獲國家葯監局臨床試驗審批。這是繼腺病毒載體疫苗、滅活疫苗和重組蛋白疫苗取得突破後的又一好消息。
mRNA疫苗，與DNA疫苗一樣，同屬於核酸疫苗，是我國5種疫苗研發技術路線之一。
科學家研究發現，新冠病毒外形像個球，球外面有刺（S蛋白）。斯微生物董事長李航文博士也在研發一款mRNA疫苗，他介紹，核酸疫苗的原理是，將遺傳物質DNA或mRNA運送到抗原遞呈細胞（APC），通過核糖體翻譯出的目標抗原經過蛋白酶體的降解作用，形成多肽抗原表位，並在內質網與主要組織相容性複合物MHC分子結合，遞呈於APC表面，激活抗原特異性T、B細胞，引起機體免疫反應。
「簡單說，就是把與S蛋白對應的遺傳物質DNA或mRNA打進人體，讓它在細胞里表達病毒的S蛋白，再讓細胞識別。相當於給病毒畫了幅肖像畫，讓免疫細胞去認，凡是發現具有這種特徵的敵人就消滅它。」李航文說。
二者不同的是，製備DNA疫苗過程更為複雜。由於DNA都待在細胞核內，而蛋白質卻需要在細胞質中產生，像DNA這種大分子是無法隨意進入細胞質的，這就需要mRNA。mRNA大名是Messenger RNA，即信使核糖核酸，由其充當信使，把DNA攜帶的遺傳信息運送到細胞質里，再翻譯成蛋白。而mRNA疫苗就更直接，不需要進入細胞核，也不會參與DNA結構改造，因而更高效也更安全。
核酸疫苗是一種全新的疫苗研發技術，全世界都在積極探索，目前還沒有人用疫苗上市。我們都知道，遠水解不了近渴，在當前疫苗研發任務異常緊急時刻，為什麼還要採取一個全新的技術路線呢？
軍事科學院mRNA疫苗項目負責人秦成峰研究員表示，這主要是因為mRNA疫苗具有三大優勢：一是疫苗抗原靶標選擇更為精確，誘導產生的中和抗體特異性高，疫苗安全性更好；二是核心原料和設備全部實現了國產化，可實現產能迅速放大；三是採用單人份預充針劑型，可在室溫保存一周或4℃長期保存，冷鏈成本低，容易實現人群大規模接種。
李航文解釋，核酸疫苗最大的優點是可以快速研發製備，不像傳統疫苗需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。而且如果病毒變異，修改核酸的序列比修改蛋白質序列容易得多。就mRNA疫苗而言，其生產無需細胞培養或者動物源基質，生產過程簡單，所以成本更低。同時，mRNA抗原由自身體內細胞產生，屬於人體細胞內自有物質，不會整合到基因組，更接近天然，不會產生代謝和毒性。
雖然這種疫苗製作起來超級方便，但人體細胞畢竟不是傻子，不可能來個莫名其妙的mRNA就敞開核糖體歡迎，所以其難點就在於需要有個載體，常用的如樹枝狀高分子、脂質納米顆粒等，保護核酸免於核酸酶的降解，從而將其精準遞送到目的地。
「遞送」雖然只是區區兩個字，但卻是一波複雜的操作，對平台要求極高。在此次疫苗研發過程中，斯微生物運用其自主知識產權的脂質多聚物納米載體技術平台（LPP/mRNA）進行遞送，相比一代的LNP遞送技術，穩定性更強。這種新型的納米遞送平台就像買了「雙保險」一樣，由磷脂外殼包裹載有mRNA的內核兩層結構組成，在藥物進入體內以後，隨著聚合物的降解，逐步釋放mRNA分子，以達到理想的免疫治療效果。「這也是我們在研究的過程中學習了病毒結構而設計的，納米技術對於人造抗體是關鍵。」李航文戲稱這是一種「仿生學」。
此外，在確定疫苗的靶點以後，需要對核酸疫苗進行優化。斯微生物研發總監溫建國表示，對於mRNA疫苗來說，需要給它在前端戴上合適的「帽子」，後面加個合適的「尾巴」。同時，在序列設計上，由於一個氨基酸可由多個密碼子編碼，這就需要對其優化，挑選出最佳的密碼子。此外，還要對mRNA序列內的非翻譯區進行優化，並要考慮到修飾鹼基的使用。這些步驟可以提高mRNA的穩定性和翻譯能力，調節免疫原性，也就是確保疫苗真正有效。
疫苗研發出來是一回事，但是不是能批量生產，產能究竟能不能跟得上，這也是很多人擔心的。
「與以往的生物疫苗製備不同，它的生產過程是一種線性放大。」李航文表示，mRNA疫苗未來的產業化能力更強，一旦成功驗證這一生產方法有效，其量產速度可與化學藥品媲美。
也許這也是全球生物技術公司競相角逐的因素之一。
