治療疼痛和抑鬱的新希望「研究速遞」
盧森堡健康研究所(LIH)感染和免疫學系的研究人員開發了一種新型分子——LIH383，可與大腦中以前未知的阿片受體結合併阻斷該受體，從而調節中樞神經系統(CNS)產生的阿片肽的水平，並增強其天然止痛和抗抑鬱特性。
Dr Andy Chevigné, Dr Martyna Szpakowska and Max Meyrath
阿片類肽是一種小蛋白質，通過與中樞神經系統細胞表面的四種「經典」阿片類受體相互作用，起到神經調節劑的作用，在緩解疼痛和情緒(如興奮、焦慮、壓力和抑鬱)方面發揮關鍵作用。
該分子是由LIH 免疫藥理學負責人Andy Chevigné博士及其團隊基於先前的研究確定的，那些研究已將非典型趨化因子受體ACKR3鑒定為一種新型阿片受體，該受體與天然阿片類藥物結合，從而抑制其鎮痛和抗焦慮的活性。
這些發現於6月19日發表在著名的國際雜誌《自然通訊》上，對開發一種治療疼痛、抑鬱和腦癌的新型藥物具有重要意義。
目前，主要通過作用於阿片類藥物系統的藥物來治療與阿片類相關的疾病，例如劇烈疼痛。阿片類處方葯——包括嗎啡、羥考酮和芬太尼——通過靶向和激活阿片類受體，阻止自然的「疼痛信息」被傳遞，改變疼痛感知，從而產生止痛效果。儘管這些止痛藥有效，但它們經常導致一些副作用，如耐受性、依賴性和呼吸系統疾病。因此，迫切需要找到新的手段，通過使用具有新作用機制的藥物和減少併發症來調節阿片系統。
在這種情況下，由Chevigne博士領導的LIH研究小組開發了一種新型分子——LIH383，並申請了專利，這種分子能夠增加與大腦中經典阿片受體結合的阿片肽的可用性。
具體來說，LIH383通過靶向和阻斷非典型趨化因子受體ACKR3而起作用，LIH研究人員已經證明ACKR3是一種具有負調控特性的新型阿片受體。ACKR3對多種阿片類物質具有高度親和性，這些阿片類物質屬於腦啡肽、痛覺肽和肌啡肽家族。阿片類藥物與所謂的「經典」阿片類受體結合時，會產生止痛或鎮靜作用，然而，ACKR3和這些阿片類藥物之間的相互作用並不能產生這些效果。
有趣的是，研究發現ACKR3不會觸發獨特的分子信號鏈，從而產生止痛效果。相反，ACKR3起到了「清道夫」的作用，將原本與經典受體結合的阿片類物質隔離。換句話說，ACKR3是一種非典型的阿片受體，它能捕獲分泌的阿片肽，降低與傳統受體相互作用的水平，從而減輕其作用並充當阿片系統的負調節者。
這一發現提出了一種新的、以前未知的機制，可以通過控制阿片受體家族的第五個成員ACKR3來調節阿片系統。因此，研究者著手開發一種能夠緊密結合併阻斷ACKR3的分子，目的是增強阿片類藥物對疼痛和不良情緒的有益作用。這就是LIH383的構思。
該團隊隨後證明了LIH383在調節ACKR3活性方面的功效，並於2020年4月申請了專利。
這些結果不僅為慢性疼痛、壓力、焦慮和抑鬱的治療開闢了新途徑，也為癌症治療開闢了新選擇。
事實上，ACKR3最初還因其與趨化因子結合的能力而被稱為趨化因子受體，趨化因子是由免疫細胞分泌的小蛋白介導免疫反應，但也已被證明是參與腫瘤發生和轉移。具體來說，ACKR3在膠質母細胞瘤(一種高度侵襲性的腦癌)和乳腺癌等腫瘤中大量表達，其存在與腫瘤生長、轉移、化療抵抗和預後不良有關。
「作為與ACKR3相互作用併產生『干擾』的ACKR3調節劑，LIH383也有望治療轉移性癌症，因為我們發現該受體具有雙重趨化因子-阿片類物質『清除』活性。」Dr. Chevigne強調說，「我們希望LIH383能夠成為開發新型抗疼痛和抗抑鬱藥物的先導，從而為解決阿片類藥物危機提供一種創新的治療策略」。
參考文獻
