潰瘍性結腸炎達標治療的靈魂四問
達標治療（treat-to-target）最早被用於糖尿病、類風濕性關節炎等一些慢性、進展性疾病，是指疾病診治過程中按照設定的目標進行患者評估和個體化治療，密切監測並及時調整治療方案，以實現治療目標的疾病管理策略。潰瘍性結腸炎（UC）作為一種慢性、進展性的炎症性腸病（IBD），近年來在其治療中也逐漸引入達標治療的概念。明確UC達標治療的目標，並通過 「評估-預測-分層-監測」?的疾病管理策略實現達標治療，對於改善UC遠期結局具有重要的臨床意義。
1. UC治療的難點是什麼？
UC是一種慢性、進展性和異質性的炎症性腸病。挪威IBSEN研究小組對確診UC患者隨訪10年的隊列（n=379）進行分析，病程曲線圖（圖1）顯示UC患者的病程發展具有明顯的個體差異。患者病程的異質性是IBD疾病異質性的一種體現，提示對不同特點的患者應該進行個體化治療。而且只有在疾病早期，抓住治療「機會窗」，進行早期干預和強化治療，才有可能打破UC緩解與複發的循環。
在腸道結構與功能方面，UC的疾病進展有6種主要表現形式：
近端延伸：無論是直腸型的UC進展為左半結腸型或全結腸型，還是左半結腸型UC進展為全結腸型，都稱為UC的近端延伸，在UC患者中的比例佔15.7%；
狹窄形成：例如直腸狹窄以及直腸周圍脂肪組織沉積會引起骶前間隙增寬，而且病程時間越長，骶前間隙越寬；
腸道假性息肉和纖維化形成；
腸道彈性和適應性下降，造成了腸道動力的障礙；
肛門直腸功能障礙：引起里急後重和排便失禁；
通透性改變，黏膜屏障作用下降：既是IBD發生的始動因素，也是慢性過程中，達到黏膜癒合患者出現複發的原因。
在UC患者病程方面，疾病進展則表現為複發、UC相關住院和手術、藥物升級、癌變和致殘等。有一項納入了15316例患者並系統回顧分析了UC的自然病史，發現10年UC的累積複發風險達到70%~80%，50%的患者會經歷UC相關的住院，5年和10年結腸切除術的累積風險達到10%~15%，結直腸癌風險也逐年增加，並且UC可能導致工作能力的喪失，可見UC是一種慢性、進展性及致殘性的疾病。該研究發現，達到黏膜癒合的UC患者，隨訪結腸切除術的風險降低，提示如果將黏膜癒合作為治療目標，患者可能獲得良好預後。
2. UC達標治療的目標是什麼？
在UC的治療中，人們最初將癥狀改善和臨床緩解作為UC的治療目標。但發現在無癥狀的UC患者中，仍然可能存在腸道炎症和疾病進展，因而逐漸提出將內鏡下「黏膜癒合」作為UC治療的目標。近些年又提出「組織學癒合」的概念。無論達到內鏡癒合還是組織學癒合，都為了實現終極目標，即改變UC的遠期病程，阻斷疾病的進展。
2.1?國際STRIDE共識
2015年，國際炎症性腸病研究組織（IOIBD）通過一項名為「選擇炎症性腸病治療目標」（STRIDE）的項目，公布了由28位專家達成的12項共識，其中最重要內容就是將UC達標治療的目標定義為臨床/患者報告緩解和內鏡緩解。臨床緩解即患者自我報告（PRO）無直腸出血，排便頻率正常，而內鏡緩解指Mayo評分為0~1分。通過以上短期目標的實現，以達到阻斷疾病進展的遠期目標，進而預防異型增生/癌變發生，減少住院治療和手術，減少併發症和致殘。由此可見，UC達標治療的目標是一個綜合性的目標，既是主觀癥狀目標及客觀炎症目標的結合，也是短期目標與長期目標的結合。
2.2?臨床證據的更新
在STRIDE共識提出的治療目標中，病理組織學目標、生物標誌物目標以及影像學目標尚未成為UC達標治療的目標。經過近幾年臨床證據的積累，UC達標治療的目標不斷在完善。在患者自我報告方面，出現了一些經過驗證的、新的量表或者技術，比如說IBD殘疾指數（IBD-DI）或智能手機移動應用等。患者的癥狀減輕，生活質量的提高，是對UC患者治療的一個最基本的、最初級的目標。在治療過程中，與患者充分溝通，建立一種醫患共同決策（SDM）的治療模式，而不是醫生單方面、家長式的決策模式，在UC的治療中正在成為醫療決策時的主流方向，這既是醫學倫理學的需要，也是提高患者依從性的需要。
在內鏡治療目標方面，UC的內鏡下疾病嚴重指數（UCEIS)）與Mayo評分具有相似的重要性，而UCEIS指數由於積分由0到8分，共分為9層，所以更有利於疾病的分層。內鏡治療的目標也更傾向於由原來的0~1分而調整為更嚴格的0分。
在病理組織學目標方面，Nancy指數和Robarts組織病理學指數（RHI）都可能成為潛在的工具，推動組織學癒合成為達標治療的新目標。在生物標誌物目標方面，糞鈣衛蛋白的臨床數據積累也越來越多，推薦的cutoff值為
在影像學目標方面，磁共振、腸道超聲和CT腸道成像等檢查，由於其非侵入性的優勢而受到重視，但其價值還有待驗證。一些未來新興的治療目標，例如反映腸道通透性的分子生物學證據，可能將用來評估內鏡黏膜癒合患者的疾病活動度。
3. 如何實現UC達標治療？
2017年Gastroenterology雜誌介紹了UC疾病管理的當前策略和未來策略。當UC患者確診後，首先需要完成疾病嚴重程度的評估，其次是預測疾病的病程和進展風險，之後對高風險和低風險的患者進行分層治療，再通過密切的監測（包括疾病活動指數、葯代動力學等）評估治療後患者是否達到了目標，並及時調整治療方案。未來UC疾病管理中，會有一些新型（包括基於互聯網、人工智慧等）的預測工具應用在疾病的評估和治療反應的預測中。總之，在UC的疾病管理策略中，準確把握「評估-預測-分層-監測」四個重要環節，才有可能真正實現患者的達標治療。
3.1 評估嚴重程度
以往對UC嚴重程度的評估（如臨床常用的「改良Truelove和Witts疾病嚴重程度分型」），是針對患者某個時間點（如入院時）的一種橫斷面式的評估辦法。2018年IOIBD組織推薦，將疾病嚴重程度指數（DSI）作為評價UC患者整體疾病嚴重程度的指標。首先由IOIBD專家對患者自我報告、炎症負擔和疾病病程中可能影響UC疾病嚴重程度最為相關的因素進行打分，發現「疾病對生活質量的影響、C反應蛋白的升高、內鏡下潰瘍糜爛和曾經使用過生物製劑或免疫抑製劑」得分都在10分以上。進一步再通過統計學分析發現，DSI指數歸因於患者結腸黏膜的病變程度（18.1%）、疾病對日常活動的影響（14%）、C反應蛋白的升高（11.2%）和曾經使用過生物製劑的治療（10.1%）。
總之，決定UC疾病嚴重程度指數的因素包括三方面——疾病客觀的炎症負擔、患者主觀的癥狀以及疾病病程。與以往的評估方法不同，DSI指數可以更全面地評估UC患者的整體情況，更加關注了內鏡的客觀指標、對患者生活的影響以及既往的病程。
3.2 預測進展風險
通過不同模型進行疾病遠期結局和進展風險的預測，以下是三個具有代表性的預測模型。
預測UC近端延伸風險：由多國專家在全面回顧文獻的基礎上，生成專家總結的聲明草案，在32國的全國性會議上發布和提煉，最終於2014年的11月，在國際會議上確定了最終版本。該研究作為「IBD提前教育計劃」的一部分，是截至目前較為權威的一種預測模型。
預測結腸切除手術風險：風險矩陣圖是一種風險管理的常用工具，紅色區域的風險提示應不惜代價阻止其發生。
預測治療的遠期結局：對新診斷的UC患者激素治療後隨訪，將治療後3月的反應（臨床及內鏡是否緩解）定義為早期結局，研究治療早期結局與隨訪5年之後的遠期結局的相關性。
3.3 分層治療
通過預測疾病的進展風險，將患者分為低風險患者和高風險患者，而高風險患者又進一步通過是否需住院治療的判斷，分為高風險門診患者和高風險住院患者。
2015年Gastroenterology雜誌分別對這三類患者的分層治療方案進行了介紹。對於低風險的患者，一般在門診進行治療，誘導緩解使用5-氨基水楊酸（5ASA）或激素（口服或直腸局部給葯），維持治療仍然使用5ASA，而激素逐漸減量。未緩解的患者轉化為高風險門診患者進一步治療。
對於高風險患者提倡早期聯合治療和生物製劑治療。對於高風險門診患者有三種誘導緩解的方法。第一種是短期的激素加巰嘌呤，維持緩解則使用巰嘌呤而激素逐漸減量，或使用抗TNF單抗或維得利珠單抗來維持緩解；其他兩種誘導緩解的方法為抗TNF單抗（±巰嘌呤）或維得利珠單抗（±免疫調節劑），而維持緩解的原則是使用哪一種單抗誘導緩解、繼續使用哪一種單抗來維持緩解。對於激素和巰嘌呤誘導緩解失敗的患者，可以使用抗TNF單抗（±巰嘌呤）或維得利珠單抗（±免疫調節劑）來誘導緩解。而對於其中一種單抗誘導失敗的患者，可以選擇另一種單抗藥物來誘導緩解。無論何種方案誘導緩解或維持緩解失敗的高風險門診患者，結腸直腸的切除術都是一種備選方案。
對於高風險住院患者有3種誘導緩解的方法，包括靜脈激素治療或靜脈環孢素治療，這兩種治療的維持緩解方法可以使用巰嘌呤也可以使用抗TNF單抗（±巰嘌呤）或維得利珠單抗（±免疫調節劑）來維持緩解。或者也可以選擇抗TNF單抗誘導緩解和維持緩解。對於誘導失敗的患者，可以選擇結腸切除術治療。
3.4 密切監測
治療過程中密切監測是確保患者治療達標的重要保障，而監測包括患者的主觀癥狀，也包括客觀的炎症指標。由於有些患者在開始治療時，癥狀就不明顯或者治療之後癥狀很快減輕，所以在炎症客觀指標方面的探索研究至關重要。治療監測的兩個關鍵問題，一是監測的內容，二是監測的間隔。
4. UC達標治療的挑戰在哪裡？
目前，UC的達標治療在臨床上實施仍然面臨著挑戰。首先，不是所有患者都能達到黏膜癒合的目標，臨床醫生對達標治療的接受度也有限。在一項對澳大利亞南部246名UC患者的回顧性研究中，只有35%的患者達到臨床和內鏡緩解，社區消化醫生對達標治療的接受度有限，是其實施的主要挑戰。
其次，現行的治療目標體系還需不斷完善，一些治療目標的意義需要進一步驗證，新的治療目標特別是一些非侵入性的治療目標，需要不斷開發。而且，安全性和成本-效益比也是面臨的挑戰之一。密切監測就意味著更多的門診和檢查，再加上強化治療和治療升級，無疑會增加患者對檢查及治療安全性和醫療費用的顧慮。目前的證據表明，儘管IBD達標治療的策略會導致短期成本的增加，但早期的積極治療和密切的疾病監測可能更具長期的成本優勢。
總之，理解UC疾病慢性、進展性及異質性的特點，才能理解強調UC達標治療的必要與重要性。認識到UC達標治療的目標是一個結合了短期目標和遠期目標、主觀目標和客觀目標的綜合目標，會更加明確未來治療的方向。牢牢把握「評估-預測-分層-監測」四個重要環節，才能最終實現UC達標治療的目標。在評估疾病嚴重程度時，推薦使用結合患者主觀的癥狀、客觀的炎症指標以及既往疾病病程的綜合評估方法，是對患者「今天」和「昨天」的關注；而預測疾病的遠期結局和進展風險，是對患者「明天」的關注。經過既「向前看」又「向後看」的完整評估過程，才能對患者整體病情做出準確判斷，進一步制定分層治療方案。對高危患者的早期聯合治療和強化治療，體現了未來UC治療的個體化原則；而持續、動態的監測並不斷地調整治療方案，更是為UC達標治療附加了一個時間的維度。雖然UC達標治療在臨床實施仍面臨挑戰，但達標治療是提高UC疾病管理質量的關鍵。
文獻來源：厲英超，陳思瑋，邵佳媛，冉艷，李佳榮，楊柳青，陳寧寧．潰瘍性結腸炎達標治療的研究進展[J/OL]．西安交通大學學報（醫學版）.
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