精神分裂症的陰性癥狀：病因、假設和治療意義「臨床研究」
精神分裂症的陰性癥狀是預後不良的最可靠預測因子。陰性癥狀在精神分裂症患者中非常普遍。這些癥狀通常在精神病發作前很久就出現了，通常會在疾病的整個過程中持續存在。
然而，儘管它們對促進功能結果很重要，但對陰性癥狀的有效治療仍然不盡人意。
陰性癥狀的歷史演變
對精神分裂症陰性癥狀的認識可以追溯到Kraepelin和Bleuler的早期作品，他們將臨床描述的情緒障礙和意志退化作為疾病的中心特徵。雖然在20世紀的大部分時間裡，人們都強調陽性癥狀的評估和治療，但在20世紀80年代，人們對理解和概念化陰性癥狀重新產生了興趣。
雖然對陰性癥狀的定義隨著時間的推移而有所不同，但美國國家心理健康研究所(NIMH)的共識是，存在五種核心的陰性癥狀：情感平淡、言語貧乏、意志減退、非社會性和快感缺乏。
最近使用因子和成分分析使陰性癥狀的分類更加細化，成為兩個獨立但相互關聯的子領域，包括在DSM-5的精神分裂症診斷標準中反映出來的情感表達減少(即，情感平淡、言語貧乏)和動力缺乏(即，快感缺乏，非社交性，意志減退)。
陰性癥狀的病因
儘管多年來提出了許多假說，但對精神分裂症陰性癥狀的確切病因仍知之甚少。陰性癥狀的神經生物學假說集中在多巴胺的作用上，有證據表明大腦額葉皮質區域多巴胺能低下及結構和功能異常。
具體來說，研究已經揭示了陰性癥狀的嚴重程度與前額皮質、顳葉皮質、胼胝體和邊緣結構的體積減少以及受損的白質束完整性之間的關係。陰性癥狀也與腹側紋狀體獎勵系統功能障礙有關，更為嚴重的陰性癥狀與伏隔核、眶前額葉皮層、前扣帶回皮層和背外側前額葉皮質的激活減少有關。
陰性癥狀的認知模型提出了另一種生物心理社會方法，強調了適應不良認知在精神分裂症陰性癥狀的發展和維持中的作用。這個模型依賴於素質-壓力假說，該假說假定，有患病傾向的個體更容易受到負面生活經歷的影響，並且隨後會出現功能失調態度和信念。
原發性和繼發性陰性癥狀：一個臨床難題
揭示精神分裂症陰性癥狀潛在病因學的挑戰之一是難以區分原發性和繼發性陰性癥狀。這種區別起源於上世紀80年代Carpenter及其同事們的早期作品。他們將一部分精神分裂症患者代表其疾病的內在特性(即「缺乏」綜合症)定義為原發性陰性癥狀，醫源性、環境或疾病現象(如錐體外系癥狀，神經性煩躁不安，陽性癥狀、抑鬱症)相關的歸類為繼發性陰性癥狀。
從臨床角度來看，這種區分是必要的，因為原發性和繼發性陰性癥狀對治療具有重要意義。具體來說，原發性陰性癥狀對藥物干預更具抵抗力，而繼發性陰性癥狀通常對針對潛在原因的治療有反應。
例如，由抗精神病藥物引起的錐體外系癥狀或煩躁引起的陰性癥狀可隨藥物類型或劑量的改變而改善。同樣，情感或抑鬱癥狀——通常被誤認為是陰性癥狀——可以用抗抑鬱藥物有效治療。
原發性和繼發性陰性癥狀的臨床表現往往難以區分，因此，確定這些癥狀的根本原因通常需要徹底了解患者的疾病和治療史的縱向過程。
動機缺失：與功能相關的核心環節
除了區分原發性和繼發性陰性癥狀外，還必須記住，陰性癥狀的構成包括兩個不同的子域：表達減弱和無助。雖然從現象學的角度來看，兩者都很重要，但事實證明，動機缺失是陰性癥狀最重要的特徵，研究一致指出，動機缺失是陰性癥狀與精神分裂症的不良治療和功能結果相關聯的驅動力。
NIMH研究領域標準(RDoC)將動機確定為一個基本結構，進一步強調了該癥狀領域的重要性，以及促進我們理解動機缺失的行為和神經生物學基礎的迫切需要。
當前動機的概念概括了一個相互關聯的獎勵過程的多層面結構，在這個過程中，獎勵響應(即「喜歡」)和獎勵期望(即「想要」)相互作用，以同時告知獎勵評估和努力評估。然後是決策和行動選擇，以實現最終的有動機的結果。
目前對精神分裂症陰性癥狀的治療
自上世紀50年代氯丙嗪被發現以來，抗精神病藥物一直是治療精神分裂症的基石。作為D2受體拮抗劑，這些抗精神病藥物已被證明對治療陽性癥狀有效，但不幸的是，對改善陰性癥狀幾乎沒有任何益處。雖然第二代抗精神病藥物的引入最初帶來了相當大的樂觀，但隨後的臨床試驗幾乎沒有證據證明它們在治療原發性陰性癥狀方面的療效，臨床改善通常歸因於陽性癥狀和/或繼發性陰性癥狀的改善。
鑒於抑鬱症和精神分裂症陰性癥狀的臨床相似性，抗抑鬱藥物的使用也被探索作為抗精神病藥物的潛在輔助治療。儘管其療效證據一般尚無定論，但研究結果表明一些微小的積極作用不太可能轉化為有意義的臨床改善。
使用興奮劑、谷氨酸能和膽鹼能增強劑治療精神分裂症陰性癥狀也同樣未能顯示出一致的益處。
除藥物干預外，心理社會策略已被視為治療陰性癥狀的潛在方法。鑒於認知行為療法(CBT)在治療抑鬱症和焦慮症方面有希望的發現，人們越來越關注CBT干預精神分裂症陰性癥狀的潛力。最近的薈萃分析顯示，儘管效果較小，但對陰性癥狀可能有好處。此外，認知矯正雖然主要是針對該障礙的認知缺陷而設計的，但也被證明與陰性癥狀的減少有一些中度關聯。
最後，包括重複經顱磁刺激(rTMS)和經顱直流電刺激(tDCS)在內的非侵入性腦刺激療法，作為治療陰性癥狀的潛在療法，在過去十年中獲得了發展勢頭。rTMS在精神分裂症中得到了廣泛的研究，許多研究和薈萃分析都顯示出了從小到大的改善，但並不一致。tDCS的應用研究仍處於起步階段，雖然早期發現提示tDCS對陰性癥狀有一定的治療作用。
結論
陰性癥狀——動機缺失是其核心特徵之一——在精神分裂症中突出且普遍存在，目前代表著一種未得到滿足的治療需求。雖然已經探索了幾種治療方法，但迄今為止缺乏廣泛的療效。
1. 大多數評估陰性癥狀治療的研究都以總體癥狀嚴重程度評分作為主要結果；然而，這可能是一種過於粗糙的方法，無法捕捉特定癥狀域的有意義的差異。也就是說，陰性癥狀不是一個單一的結構，而是一個廣泛的多面癥狀集群，因此必須進行檢查和治療。
2. 我們繼續面臨著區分原發性和繼發性陰性癥狀的挑戰。此外，我們對陰性癥狀病理生理學基礎的有限理解不可避免地限制了我們開發針對特定潛在病因治療的能力。
3.重要的是要認識到陰性癥狀可能是由生物和環境因素的複雜相互作用造成的，因此，沒有一種單一的治療可以作為治療陰性癥狀的靈丹妙藥。
4. 通過社會心理干預補充癥狀靶向藥物治療，可以為改善陰性癥狀提供最有效的治療策略，並最終改善精神分裂症患者的功能預後。
參考文獻
1.?NormanRMG, Manchanda R, Harricharan R, Northcott S. The course of negative symptomsover the first five years of treatment: data from an early intervention programfor psychosis.?Schizophr Res.2015;169:412-417.
2.?NationalInstitute of Mental Health: Research Domain Criteria (RDoC). Positive Valence Systems.?https://www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/constructs/positive-valence-systems.shtml.Accessed March 28, 2019.
3.?Helfer B, Samara MT, Huhn M, et al. Efficacy andsafety of antidepressants added to antipsychotics for schizophrenia: asystematic review and meta-analysis.?Am J Psychiatry. 2016;173:876-886.
4.? Remington G,Foussias G, Fervaha G, et al. Treating negative symptoms in schizophrenia: anupdate.?Curr Treat OptionsPsychiatry. 2016;3:133-150.
5.?Cella M,Preti A Edwards, C, et al. Cognitive remediation for negative symptoms of?schizophrenia: a network meta-analysis.?Clin Psychol Rev. 2017;52:43-51.
