炎症性腸病生物治療後疲勞的縱向軌跡：一項前瞻性隊列研究解讀

健康 07-02

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解讀嘉賓

張璐 ?范一宏

浙江中醫藥大學附屬第一醫院消化科

背景和目的

疲勞在炎症性腸病（IBD）患者中普遍存在。生物製劑療法在癥狀和內鏡下緩解方面是有效的，但其對疲勞的影響還不太確定。該研究的目標是確定在開始生物製劑治療的患者中，超過1年的疲勞的縱向軌跡。

導言

疲勞在炎症性腸病[IBD，包括克羅恩病（CD）、潰瘍性結腸炎（UC）]患者中很常見。它對健康相關的生活質量和功能有顯著的負面影響，患者認為它是四種最重要的癥狀之一，其負擔與造口相當。雖然它可能與炎症、心理疾病、睡眠障礙、貧血和營養不良等多因素有關，但其發病機制仍有待了解。在橫向調查中，多達80％的活動期的患者報告有明顯的疲勞感。

在過去的二十年中，針對不同免疫途徑的生物製劑治療，提高了IBD臨床和內鏡下的緩解率，減少了與IBD相關的手術和住院治療。除了對腸道炎症的影響外，還有證據支持這些療法對腸外癥狀（如關節炎）的療效。臨床試驗和觀察性隊列研究的分析還表明，生物療法在改善與健康有關的整體生活質量、情緒和睡眠方面是有效的。然而，很少有人知道啟動生物治療對炎症性腸病患者疲勞的影響。具體而言，鑒於疲勞的多維原因，尚不清楚對臨床治療的反應是否與疲勞的同時改善有關。

該研究採用CD和UC患者的平行前瞻性隊列，旨在確定開始使用腫瘤壞死因子α拮抗劑（抗TNF）、維多珠單抗（VDZ）或烏司奴單抗（UST）進行治療的患者1年以上的疲勞縱向軌跡。比較不同治療類別之間的疲勞的相對改善情況。

研究方法和結果

這項前瞻性研究納入了包括來自美國麻省總醫院炎症性腸病研究中心的患者。入組的是在2014年12月至2018年6月之間，接受英夫利西單抗（IFX）、阿達木單抗（ADA）、維多珠單抗或烏司奴單抗的中度至重度的CD或UC患者。使用《簡短炎症性腸病問卷》（SIBDQ）中的7點疲勞問題對疲勞進行量化。該問卷的評分≤4用於定義疲勞。研究提示SIBDQ評分臨界值

研究包括326例患者（206例 CD，120例 UC）開始進行生物製劑治療（144例英夫利西單抗，129例維多珠單抗，63例烏司奴單抗）。

在納入的患者中，有61%的人在基線檢查時報告有明顯的疲勞。這與女性、抑鬱癥狀、活動性疾病和睡眠障礙有關（P

193名患者平均疲勞評分持續改善，在基線和第14周的SIBDQ評分，從3.8 1.8改善為4.2 1.8，PPP

在開始治療時感到疲勞的198名患者中，分別有86名（70%）、55名（63%）和44名（61%）在第14周、第30周和第54周仍然感到疲勞。疲勞的持續性與持續癥狀的存在和炎性標誌物的升高有關。然而，儘管達到臨床緩解，35%、30%和28%的患者分別在第14周、第30周和第54周經歷了持續性疲勞。年齡、性別、炎症性腸病類型或基線情緒癥狀對生物治療開始後的持續疲勞癥狀沒有影響。

基線睡眠障礙癥狀的患者在第14周出現持續性疲勞癥狀的風險幾乎增加了10倍（OR：9.7；95%CI：2.10-45.09，P= 0.004），但隨著時間的推移，這種影響逐漸減弱，在第30周出現持續性疲勞癥狀的風險增加了7倍（OR：6.5；95%CI：1.31-32.63；P=0.022），而在第54周沒有增加風險（P= 0.21）。然而，整體疾病活動和睡眠癥狀並不能完全解釋IBD患者在生物治療中的疲勞癥狀。在每個時間點，疾病活動、睡眠和情緒癥狀共同解釋了不足三分之一的疲勞變異（r2=0.31，第14周；r2=0.21，第30周；r2=0.19，第54周）。

根據生物製劑治療類型（抗腫瘤壞死因子/ VDZ/ UST）進行亞組分析。不同治療方法在不同時間點的剩餘疲勞比例無顯著差異（第14周：抗TNF 67%，VDZ 82%， UST 69%；第30周：抗TNF 65%，VDZ 57%， UST 63%；第54周：抗TNF 70%，VDZ 67%， UST 57%）。按IBD類型（CD vs. UC）重複亞組分析，在不同的時間點，持續性疲勞患者的比例也沒有顯著差異。當再次按性別進行亞組分析時，發現女性在第14周（62%對47%，P=0.038）持續疲勞的比例更高，但在生物治療30周（P=0.190）和第54周（P=0.094）後這種影響減弱。

可見疲勞在IBD中很常見。儘管生物療法可改善疲勞並改善癥狀，但相當一部分人在長達一年的時間內仍會持續感到疲勞。

○ 點評 ○

炎症性腸病是一種複雜的免疫介導性疾病，其病因是多因素的。然而，IBD癥狀不僅限於身體殘疾，還包括心理社會健康。疲勞是IBD患者經常報告的社會心理癥狀之一，但往往沒有認識到和未充分研究。在這項前瞻性隊列研究中，證明疲勞的消除部分與癥狀評分的改善是同步的。然而，許多患者在開始生物製劑治療一年後仍然感到疲勞，包括三分之一達到臨床緩解的患者。

儘管疲勞在IBD患者中非常普遍，但對有效治療IBD疲勞的軌跡知之甚少。疲勞的改善可歸因於有效治療後循環炎症細胞因子的減少。這種細胞因子可能直接作用於中樞神經系統，導致疲勞。但也有研究發現緩解期IBD疲勞患者的血清促炎細胞因子的水平沒有升高。說明患者疲勞顯著持續存在的原因存在其他尚未明確的因素。新興的研究已經證實，「腸-腦」之間存在雙向通信系統。通過改變下丘腦-垂體-腎上腺軸和微生物介質的代謝組學變化，腸道功能失調可能參與疲勞的病理生理過程。

該研究是目前第一個在現實環境中評估生物製劑療法對IBD患者疲勞影響的研究之一。減輕臨床癥狀，實現內窺鏡緩解和減輕炎症的治療目標對於IBD的治療很重要，而包括疲勞在內的社會心理因素也是決定患者總體健康狀況和生活質量的關鍵因素。儘管生物製劑療法能夠緩解疲勞癥狀並降低疾病活動性，但仍有很大一部分IBD患者感到疲勞。因此，對IBD疲勞病因的基礎研究還是遠遠不夠的。同時，需要進行前瞻性的藥理學和非藥理學干預的臨床試驗，以開發出可行的長期有效的疲勞治療方法。

當然，這項研究也存在局限。

（1）使用一個緩解期IBD研究隊列對SIBDQ疲勞問題進行驗證。

（2）由於應答不足而停止生物製劑治療的患者（因此不包括在隨訪時間點內）有更大的疾病活動性，因此，該研究可能低估了疲勞持續性。

（3）睡眠和情緒與疲勞是相互聯繫和重疊的，但不足以解釋大多數患者的疲勞。需要進一步的工作來準確定義這些共同發病機制的表現程度以及它們之間的相互作用。

（4）該研究未納入一些客觀的評估數據，包括炎症標誌物，內窺鏡的改善和糞鈣衛蛋白，貧血和缺鐵的客觀標誌物。

（5）該研究是在三級轉診中心進行的，因此入組的患者可能會傾向於更嚴重的疾病。

但該研究還是給大家非常好的啟示。疲勞隨著生物製劑療法的啟動以及臨床癥狀的緩解而改善。然而，超過一半的接受這種治療的患者在一年後仍然感到疲勞，包括三分之一的臨床緩解期患者。所以對於臨床醫生來說，認識到患者的疲勞癥狀並解決這種繁重的和報告不足的癥狀是很重要的。