當大腦變老時，發生了什麼？《自然》新發現刷新百年認知
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頂尖學術期刊《自然》上，最近發表了一篇有關「血腦屏障」的研究論文。來自斯坦福大學醫學院的科學家們在比較年輕小鼠和老年小鼠的大腦後，發現一個令人意外的現象。《自然》評論說，「這一發現將改變我們對血腦屏障及其隨年齡變化的認識」。
大約120年前，科學家們在給全身各個組織和器官染色時，發現有一層神秘而特殊的屏障，會把通過血液傳送的染料分子擋在腦組織以外。後續的研究顯示，除了染料，血流內的很多物質，比如致炎因子、大分子藥物等，都會被這層「血腦屏障」所阻擋，無法輕易滲透進腦組織。
隨著年齡增長，就像年久失修的水管一樣，血腦屏障也可能出現「滲漏」問題。近年來的一些研究發現，血腦屏障的通透性變大與認知功能衰退不無關係，例如在腦外傷、阿爾茨海默病患者當中，一些有神經毒性的蛋白質分子就更容易從血管「漏」進腦組織，可能是造成病變的重要因素。
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不難看出，血腦屏障不容易通透的特點既保護了大腦免受傷害，也為藥物輸送製造難題，重要性不言而喻。
然而，在這項新研究中，科學家們採用新的示蹤方法卻發現，年輕健康的大腦中，血腦屏障的滲透性其實並不差！它們允許血液中的大量蛋白質進入大腦，數量比進入老年大腦的更多，速率也比過去以為的更快。
不同於以往對血腦屏障的研究，Tony Wyss-Coray教授領銜的研究小組並沒有採用注射外源示蹤劑的方法，而是給數百種構成血漿的內源蛋白質打上了化學小標籤，然後追蹤這些蛋白質在小鼠全身的活動，尤其是與血腦屏障的相互作用。
標記示蹤數百種血漿蛋白的方法示意圖
他們由此發現，在健康的年輕小鼠中，進入大腦的血漿蛋白數量要比以前認為的多得多。研究人員猜測，它們有可能與神經環路相互作用，調節情緒、行為等各種神經功能。
相比之下，在年老的小鼠中，滲透到腦中的血漿蛋白含量卻比較低。這個結果令人驚訝，畢竟過去使用外源示蹤劑的多項研究表明，隨著年齡增長，血腦屏障的通透性會增加。
這一看似矛盾的結果，經過研究人員對蛋白運輸機制的進一步研究得到了解釋。原來，構成血腦屏障的主要成分——血管內皮細胞，起著限制蛋白質進出的作用，但這些細胞上分布著很多受體。在年輕大腦中，這些受體與特定的蛋白質結合，形成快遞包裹「囊泡」，接送這些內源蛋白質穿越細胞。而在老年小鼠中，以受體為中介的蛋白質運送顯著減少；相反，不依賴受體的轉運，也就是無差別性滲漏，變得更多了。
隨著年齡增長，蛋白質通過血腦屏障的特異性減弱了
為了解血腦屏障運送蛋白質的機制，研究人員還對內皮細胞表達的基因進行排查，尋找影響血漿蛋白攝取的基因。「這些基因或許有助於找出與受體介導轉運有關的跨膜受體。」研究人員說道。這些受體可以用來設計「特洛伊木馬」，幫助藥物分子穿越血腦屏障作用於大腦。
舉例來說，過去人們發現，「運鐵蛋白受體」是血腦屏障中的一種「帶貨」受體，因此藥物研發人員設法讓這種受體扮演「特洛伊木馬」的角色，把大分子藥物帶入大腦。
研究作者總結說，這項發現不僅揭示了健康大腦的血腦屏障功能，幫助研究人員理解血腦屏障在阿爾茨海默症等涉及認知功能下降的疾病中到底起什麼作用，還有可能帶來新的方法幫助我們把藥物輸送到大腦中去。
