重視老年內分泌疾病患者用藥安全，避開多葯聯用的「雷區」
21世紀，隨著國民生活水平的提高，生活方式的改變，內分泌疾病的發病率逐年攀升。老年人面臨各種生理功能衰退，易發生糖尿病等內分泌疾病，同時伴發高血壓、冠心病等心血管疾病。因此普遍存在多葯聯用的現象，但這樣又會增加藥物相互作用風險，帶來安全隱患。本文就老年人內分泌系統特點、老年人用藥的葯動學和藥效學特點，及內分泌疾病用藥時的藥物相互作用風險等方面進行介紹，加強老年人安全用藥意識，提高合理用藥水平，供醫藥工作者參考。
老年人內分泌系統從腺體組織結構到激素水平、功能活動均發生了一系列變化，內分泌腺功能的主要變化是絕大多數內分泌腺的功能減退，包括病理性的減退和生理性的下調，如雌激素和雄激素缺乏，去氫異雄酮及硫酸去氫異雄酮分泌減少，生長激素及胰島素樣生長因子-1缺乏，胰島素敏感性下降及B細胞儲備功能不足等[1]。機體老化使老年人內分泌代謝系統的疾病譜發生了變化，使得糖尿病、骨質疏鬆症、甲狀腺功能減退症、痛風、血脂代謝異常、胰島素抵抗綜合征等較為常見。
在我國，42%的老年人合併高血壓、糖尿病、心血管疾病等多種基礎疾病[2-3]，因此不可避免地存在幾種藥物共同使用現象。據調查，我國老年人平均用藥9.1種，多者達36種；50%的老年人同時服用3種藥物，25%服用4~6種藥物[2]。老年人多葯聯合治療在美國、韓國、歐洲等國家地區也普遍存在，導致藥物相互作用風險不斷增加。
什麼是藥物相互作用？藥物相互作用是指同時或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，某一種藥物作用的大小、持續時間甚至作用性質受到其他藥物或化學物質的影響而發生明顯改變或產生藥物不良反應的現象[4]。調查顯示，藥物相互作用所致的藥物不良事件占所有藥物不良事件的30％以上[5]。並且藥物相互作用風險會隨著合併用藥數量的增加而升高，見圖1[6]。
藥物相互作用按機制可分為葯代動力學相互作用和藥效學相互作用。細胞色素P450（CYP450）酶和P糖蛋白（P-gp）則是參與藥物相互作用發生過程的兩大重要途徑[7]。CYP450酶是藥物體內代謝的關鍵酶，可通過多種機制影響藥物療效。藥物可以是CYP450酶的底物、抑製劑或誘導劑，通過誘導或抑制酶的功能影響藥物代謝[8]。P-gp是藥物泵出轉運體，可將藥物以及其他化學物質從細胞內主動轉運到細胞外，降低細胞內的藥物濃度。藥物可以是P-gp的底物、抑製劑或誘導劑，通過誘導或抑制P-gp的功能從而影響藥物代謝[9]，見表1。
| 類別 | 藥物名稱 |
|---|---|
| CYP3A4/5強抑製劑 | 伊曲康唑、伏立康唑、克拉黴素、替利黴素、阿扎那韋、 茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、胺碘酮 |
| CYP3A4/5中抑製劑 | 地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、葡萄柚汁 |
| CYP2C9抑製劑 | 氟康唑、胺碘酮 |
| CYP2C19抑製劑 | 奧美拉唑、氟伏沙明、氟西汀 |
| CYP2C8抑製劑 | 吉非羅齊、氯吡格雷 |
| CYP2D6抑製劑 | 胺碘酮、帕羅西汀、西咪替丁、氟西汀 |
| CYP3A4強誘導劑 | 利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、地塞米松 |
| CYP2C8誘導劑 | 利福平 |
| CYP2C9誘導劑 | 卡馬西平、利福平、巴比妥類 |
| CYP2C19誘導劑 | 利福平、苯妥英 |
| P-gp抑製劑 | 維拉帕米、環孢素、克拉黴素 |
老年人由於生理機能下降，葯動學及藥效學會發生一系列變化，易造成藥物蓄積中毒，導致藥物相互作用風險增加，造成嚴重臨床後果甚至殘疾和死亡。
葯動學方面，老年人腸道上皮吸收功能、內臟運動功能降低，內臟血流量及胃酸分泌量下降，導致部分藥物吸收下降[10]。老年人體內脂肪和水的比例明顯增加，可導致脂溶性藥物蓄積，藥物清除也會減慢。肝腎功能減退者，因藥物在體內的代謝減慢，排泄過程也延遲，可導致藥物在體內的濃度增加，因而發生藥物不良反應的風險也增加。藥效學方面，老年人體內藥物靶組織的結構、功能改變可導致對藥物敏感組織如中樞神經系統、血液系統、消化系統對藥物的感受性和耐受性發生改變[11]。
老年人聯合用藥種類越多，藥物相互作用的發生率越高[2]。來自17項觀察性隊列和病例對照研究的綜合分析顯示，藥物相互作用是老年人醫院就診和住院治療的重要原因，因此規避藥物相互作用風險對老年人至關重要[12]。
首先，醫師、藥師、患者及其家屬均應提高安全用藥的認識，最大限度地減少多葯聯合治療給患者帶來的葯源性損害。老年人用藥的原則應遵循：減量/小劑量開始、控制用藥品種數量、用藥個體化、重視用藥依從性。
其次，明確已知藥物聯用的藥物相互作用，可避免或減少多葯聯合治療時藥物相互作用帶來的損害。老年內分泌疾病用藥的已知藥物相互作用如下[11,13]：
二甲雙胍（老年糖尿病患者首選且可長期應用[除外重度腎功能不全和缺氧性疾病]），與西咪替丁合用，減慢二甲雙胍排泄，可能造成血葯濃度升高。應用含碘造影劑時，糖尿病指南和二甲雙胍說明書均建議暫停二甲雙胍。
α-糖苷酶抑製劑（老年糖尿病患者適用），阿卡波糖與考來烯胺等腸道吸附劑或消化酶類製劑同時合用可能影響其療效，臨床應避免合用。阿卡波糖引起的腹瀉可減少地高辛的吸收，臨床應謹慎合用。《老年人多重用藥安全管理專家共識》還指出，阿卡波糖與華法林合用，出血風險增加，需及時調整劑量。
磺脲類（肝腎功能正常的老年糖尿病患者可使用），格列吡嗪、格列本脲、格列齊特、格列美脲、格列喹酮、甲苯磺丁脲均為CYP2C9底物，合用CYP2C9抑製劑（如氟康唑、胺碘酮）可能減慢其代謝，增加低血糖風險；合用CYP2C9誘導劑（如卡馬西平、利福平、苯巴比妥）可能加快其代謝，導致血糖升高。
格列奈類，瑞格列奈經CYP2C8和CYP3A4代謝，氯吡格雷經CYP2C19代謝，其代謝產物能顯著減慢瑞格列奈的代謝，增加低血糖風險，需謹慎合用。吉非羅齊及其代謝物能顯著抑制瑞格列奈經CYP2C8的代謝，應避免合用。
DPP-4抑製劑（老年甚至伴有輕度認知障礙的老年糖尿病患者均有較多獲益），沙格列汀與CYP3A4/5強抑製劑（如酮康唑、阿扎那韋、克拉黴素、茚地那韋、伊曲康唑、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利黴素）合用時，日劑量不超過2.5 mg；與CYP3A4/5誘導劑（如卡馬西平）合用，顯著降低其降糖活性。利格列汀、維格列汀和西格列汀在人體內基本不經CYP450酶代謝，臨床意義的相互作用比較少見。利格列汀、維格列汀和西格列汀均是P-gp底物，需謹慎與P-gp誘導劑（如利福平）合用。阿格列汀在人體內基本不經CYP450酶代謝，也非P-gp底物，與其他藥物相互作用極少，是多葯聯合治療的良好選擇。
噻唑烷二酮類（一般不推薦老年糖尿病患者使用），羅格列酮、吡格列酮主要經CYP2C8代謝，與CYP2C8抑製劑（如吉非羅齊、氯吡格雷）合用，能夠顯著減慢羅格列酮、吡格列酮的代謝，升高其血葯濃度；與CYP2C8強誘導劑（如利福平）合用，則可加快藥物代謝，降低療效。
SGLT-2抑製劑（尚缺乏老年糖尿病大樣本量、長期臨床觀察性研究結果），卡格列凈與利福平合用，可使卡格列凈葯時曲線下面積減少51%，降低療效，臨床應謹慎合用。
碳酸鈣，可與氟喹諾酮類藥物（如莫西沙星）發生絡合，導致藥物吸收障礙，降低血葯濃度，容易造成抗感染治療失敗，臨床應謹慎合用，可至少間隔2小時用藥，以減少藥物相互作用。
秋水仙鹼，與P-gp強抑製劑（如維拉帕米，克拉黴素）合用會導致秋水仙鹼腸道的外排減少，顯著提高其血葯濃度，增加不良反應，臨床應謹慎合用。
別嘌醇，與硫唑嘌呤、巰嘌呤等合用能減慢後者的代謝，增強藥物的不良反應，特別是骨髓抑制，臨床應謹慎合用，後者的劑量一般要減少1/4~1/3。與他莫昔芬合用可導致嚴重的肝毒性。
甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶，與其他藥物的相互作用少見。
左甲狀腺素鈉，合用大豆蛋白（豆漿）、咖啡因、碳酸鈣、硫酸亞鐵、氫氧化鋁/氫氧化鎂等均會影響左甲狀腺素鈉的吸收，長期合用可導致甲狀腺功能減退，臨床應謹慎合用。
老年人是藥物的主要消費人群，也是具有潛在藥物安全問題的高危人群。老年人往往合併多種基礎疾病，不可避免地聯合多種藥物治療，以致藥物相互作用問題日益突出，極大地增加了老年人醫源性疾病負擔。正視藥物相互作用問題是提高醫療質量、保障患者用藥安全所必須關注的重點。未來應加強對老年人用藥安全性的深入研究，為應對全球老齡化添磚加瓦。
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曾茂貴 現任福建省第二人民醫院藥學部主任，主任中藥師，福建省藥學會第十三屆理事會常務理事；福建省藥學會中藥和天然藥物第七屆委員會副主任委員；福建省中醫藥學會中藥分會第三屆委員會常務委員。2016年福建省藥學會優秀藥師，2017年中國藥學會優秀藥師。
主要從事醫院藥學和葯事管理、中藥調劑管理和臨床中藥學科研、中藥葯事管理等工作。擔任人民衛生出版社高職高專全國統編教材《天然藥物學基礎與應用》副主編。
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