《自然》：氯喹治療新冠效果不良，原來是因為這種蛋白酶
來源：學術經緯
因新冠病毒感染導致的COVID-19大流行病已經累計導致全世界超過1400多萬人確診患病，60多萬人因此去世。在開發治療COVID-19的療法方面，氯喹和羥氯喹曾經是引人關注的「老葯新用」治療選擇。這款已經獲批治療瘧疾和類風濕性關節炎的療法在體外試驗中表現出抑制新冠病毒複製的效果，因此被人們寄予厚望。然而，多項臨床試驗的結果卻表明，使用氯喹並沒有顯著改善COVID-19患者的癥狀。那麼，體外實驗和人體試驗結果不同的原因到底是什麼？
近日，《自然》雜誌以加速預覽的方式發表了一支歐洲研究團隊的最新研究。研究人員發現，氯喹雖然能夠在常用的腎細胞系中阻止新冠病毒入侵細胞，但是在肺細胞系中卻無法有效防止新冠病毒入侵細胞。研究人員表示，這一研究結果凸顯了使用能夠模擬肺上皮細胞的細胞系檢驗潛在療法功效的重要性。
我們知道，新冠病毒是通過病毒表面的刺突蛋白（S protein）與細胞表面的ACE2受體結合，引導新冠病毒進入細胞。此前的體外實驗中，研究人員使用名為Vero的腎細胞系作為細胞模型，檢驗氯喹和羥氯喹抑制新冠病毒感染的效果。他們發現氯喹和羥氯喹能夠抑制新冠病毒入侵Vero細胞系，這一發現是促使氯喹/羥氯喹在多項臨床試驗中接受檢驗，治療COVID-19患者的原因之一。然而，氯喹/羥氯喹為什麼能夠抑制新冠病毒的入侵Vero細胞並沒有得到澄清。
在《自然》發布的這項研究中，研究人員發現，Vero細胞系中並沒有表達一種稱為TMPRSS2的絲氨酸蛋白酶。這種在肺上皮細胞中表達的蛋白酶的作用是幫助處理刺突蛋白，是刺突蛋白與ACE2受體結合之前的重要步驟。當研究人員將TMPRSS2蛋白酶表達在Vero細胞系中之後，他們發現氯喹/羥氯喹不再能夠抑制新冠病毒入侵這些表達TMPRSS2的Vero細胞。
而且，當研究人員在一種名為Calu-3的肺細胞系中檢驗氯喹/羥氯喹的作用時，他們發現氯喹/羥氯喹抑制新冠病毒入侵這一細胞的能力也非常有限。這意味著在表達TMPRSS2的人體肺上皮細胞中，氯喹/羥氯喹很可能無法阻止新冠病毒感染細胞。
氯喹/羥氯喹（深藍和淺藍數據點）在Vero細胞中能夠阻止新冠病毒進入細胞，但是在表達TMPRSS2的Vero細胞和Calu-3細胞中效果不良
那麼，氯喹/羥氯喹又是如何阻止新冠病毒感染Vero細胞的呢？研究人員認為，新冠病毒除了利用TMPRSS2之外，還可以利用稱為組織蛋白酶L（cathepsin L）的半胱氨酸蛋白酶對刺突蛋白進行處理。而氯喹/羥氯喹可以通過改變細胞的pH值，影響組織蛋白酶L的功能。Vero細胞雖然不表達TMPRSS2，但是表達組織蛋白酶L。因此，氯喹/羥氯喹在Vero細胞中能夠顯示出較強的病毒抑制能力。
研究人員表示，他們正在原代肺細胞中重複這一實驗，不過，由於人類肺細胞中表達高水平的TMPRSS2，因此他們警告氯喹/羥氯喹可能無法有效阻止新冠病毒的入侵。這也與臨床試驗的結果相符。
