無創血檢可提前4年發現癌症
來源： 中國科學報
近年來，血液中的循環腫瘤DNA（ctDNA）已成為一種很有前景的癌症生物標誌物，即「液體活檢」。
ctDNA已被證明在癌症的非侵入性檢測、晚期癌症的個體化治療，以及治療期間和治療後的監測方面具有重要價值。
日前，復旦大學泰州健康科學研究院和人類表型組研究院聯合加利福尼亞大學聖迭戈分校、山東大學齊魯醫院等團隊在《自然—通訊》發表成果稱，團隊開發的一種非侵入性血檢——ctDNA甲基化多癌篩查技術PanSeer，有望在常規診斷前4年對5種常見的癌症作出早期檢測。
瞄準ctDNA甲基化
當前，惡性腫瘤的發病率和死亡率呈逐年上升趨勢，儘早發現腫瘤對於癌症治療至關重要。
目前，僅有的癌症篩查都是針對幾種特定的癌症類型，如結腸鏡檢查、前列腺特異抗原等。
要對早期腫瘤檢測和篩查進行驗證和研究，不僅僅需要高效、靈敏的技術，更關鍵的是需要在確診前即對腫瘤患者進行血液和生物樣本採樣。
論文第一作者、復旦大學泰州健康科學研究院和人類表型組研究院研究員陳興棟表示，這意味著需要有大型、長期的人群隊列數據，來支撐探索新的早期癌症篩查技術。
研究團隊在復旦大學建設的泰州隊列基礎上，開始篩選研究對象。截至目前，已有近20萬社區人群參加該項研究。
研究團隊通過系統的隊列隨訪，長期跟蹤隊列人群各種重大慢性病的發生情況，並且在無癥狀人群中於多個時間節點跟蹤採集了150餘萬份各類生物樣本長期保存。
陳興棟表示，在病症發展早期，甚至在無癥狀未確診的若干年前，癌症病人的血液中便已存在癌症信號。
此次發表的研究成果納入了191個在採樣時間點1~4年後確診腫瘤的病人血液樣本、223個在當地醫院確診後採集的腫瘤病人血樣，以及414個隨訪超過10年且未被診斷為腫瘤的病人樣本作為對照人群。
其中確診的腫瘤病人所患癌症為結腸癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌。
基於以上數據，研究人員發現了上述5種癌症患者血液中的ctDNA甲基化的特異性。
ctDNA是經脫落或細胞凋亡後釋放進入循環系統的腫瘤細胞體細胞DNA，是一種特徵性的腫瘤生物標記。通過ctDNA檢測，能夠檢出血液中的腫瘤蹤跡。
「ctDNA甲基化是腫瘤發生的一種信號，在達到現有臨床確診金標準之前，甚至在病人出現自覺癥狀前，ctDNA甲基化就存在於血液循環之中。腫瘤細胞和正常細胞的DNA甲基化不同，因此，通過捕捉血液中的ctDNA，檢測其甲基化特徵，可提前判斷腫瘤的發生。」陳興棟告訴《中國科學報》。
篩查技術敏感度特異度雙高
基於ctDNA甲基化特質，研究人員研發設計了PanSeer技術。PanSeer是一種半靶向技術，可以精確篩查出人體內非常微小的ctDNA甲基化水平。
「由於ctDNA在血液中的含量非常少，因此我們首先需要解決的問題是富集血液中的ctDNA。」陳興棟指出，該檢測方法的另一個關鍵點是需要確定癌症甲基化篩查的特定基因。
為嚴格控制大數據分析中常見的過擬合隱患，研究團隊採用計算樣本中每個靶基因組區域的平均甲基化水平和集合logistic回歸分類器的組合，並充分考慮大量的干擾因素，以完成區分健康患者與癌症患者的分類模型搭建。
為進一步了解該方法的精確度和準確度，研究額外分析了223名癌症患者的血漿樣本、200份原發腫瘤和正常組織。
在一個獨立的測試樣本集中，研究團隊發現在207個健康對照樣本重現96%的特異性的前提下，PanSeer技術在113個確診後採集的病人樣本上達到88%的敏感性。
接下來，在98名未確診前1~4年採集的樣本中，PanSeer技術達到了95%的檢測敏感性。
該研究證實，這一原創技術對結直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5個不同癌種的檢測敏感性與在確診前不同時間採集的血樣相似。
這說明癌症信號在病症發展早期甚至在無癥狀未確診的若干年前就存在於血液中。
「也就是說，該研究已能在嚴格意義上證明PanSeer技術較傳統診斷方法能更早地發現癌症。」陳興棟說。
癌症早篩未來可期
目前，用於癌症診斷的血液測試包括全血細胞計數、血液蛋白測試、腫瘤標誌物測試和ctDNA測試等。
陳興棟介紹，臨床上常用的血液檢測方法多輔助於腫瘤診斷。「腫瘤血檢一般與影像學檢查配合使用，且血檢對腫瘤的診斷效果並不是特別好，無法實現早期診斷。」
該研究通訊作者、復旦大學泰州健康科學研究院和人類表型組研究院院長金力院士指出，結合泰州隊列研究和PanSeer技術，至少能證明癌症早期篩查可以通過無創血液檢測完成，便於對無癥狀癌症易感人群的「早發現」及「早干預」，具有十分重要的應用價值。
接下來，研究團隊將擴大癌症種類的篩查範圍，擴增至肝癌、宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤的篩查。
「目前，PanSeer技術還並不能確定陽性患者所患哪種腫瘤，下一步我們會進一步優化測序方法，明確腫瘤類型。」
陳興棟表示，團隊將在全國多中心開展隊列研究，擴大區域人群的驗證推廣工作。
英國癌症研究中心資深專家Samantha Harrison表示：「PanSeer檢測技術已經取得了令人鼓舞的初步結果。更令人欣慰的是，它能提前至少4年從血樣中檢測出癌症。目前這些僅為早期結果，需進行更大規模研究來驗證，我非常期待那一天的到來。」
