「科研進展」浙大團隊揭示脯氨酸合成關鍵酶P5CS調控神經系統穩態
2020年8月7日，浙江大學生命科學研究院佟超實驗室在Cell Death and Differentiation 發文揭示脯氨酸合成關鍵酶P5CS通過調控線粒體氧化磷酸化調控神經系統穩態。
線粒體是細胞中的能量工廠和代謝中心，但線粒體內的多種代謝過程之間如何協同整合併對外界信號做出反應還不清楚。P5CS是線粒體內合成脯氨酸和鳥氨酸前體物P5C的關鍵酶。ALDH18A1基因編碼P5CS,其突變會導致皮膚鬆弛症和痙攣性截癱。患者除了有皮膚松垂、關節鬆弛、肌張力減退、白內障等早老癥狀外，還常出現智障和漸進性的神經退化，但致病機制不清。
在本項研究中，佟超教授實驗室發現在正常哺乳動物細胞中，P5CS在線粒體基質中呈短棒和環型分布，而在衰老細胞中P5CS則彌散分布在線粒體中。進一步研究發現氨基酸飢餓和氧化刺激均導致P5CS分布發生變化，暗示P5CS可以感受胞內外環境刺激。缺失P5CS的細胞對環境刺激更加敏感。P5CS缺失果蠅半數不能孵化為成蠅，而能夠孵化的新生果蠅眼中則會積累大量脂滴，並隨著日齡增加出現感光神經元的退化。代謝組學數據顯示，P5CS缺失細胞中不但出現脯氨酸和鳥氨酸合成異常，也出現脂代謝和嘌呤代謝異常。進一步研究發現，P5CS可以調控線粒體呼吸複合體的組裝。P5CS缺失後，線粒體氧化磷酸化出現異常，進而導致脂消耗和嘌呤合成異常。
本研究揭示了P5CS可以作為一個外界刺激的感受器調控整合多種線粒體代謝途徑，為研究線粒體調控神經系統穩態維持和衰老提供了新的思路，也從一個新的角度揭示了ALDH18A1突變的致病機制。
圖1:P5CS缺失影響線粒體呼吸鏈複合體組裝從而導致胞內脂代謝和嘌呤代謝異常
本研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、浙江省自然科學基金等項目的資助。佟超實驗室的博士生楊兆穎和趙小翠為論文的共同第一作者，佟超教授為該論文的通訊作者。浙江大學醫學院的紀俊峰教授和博士生劉洋、杭州師範大學的劉俊平教授也協助了本項研究。
來源：浙江大學生命科學研究院
