深度解析|為老年失智者尋找希望：阿爾茨海默症新葯研發深度分析
來源： 葯明康德
導語
時至今日，全世界依舊在新冠病毒大流行（pandemic）的陰影之下，超過3，000萬人被確診感染，近100萬人失去了生命。與此同時，另一個「靜默」的「疫病」（epidemic）在過去的幾十年里不斷的擴展、增長和發酵：2019年全世界有超過3500萬人罹患此病，其中絕大多數是60歲以上的老人。雖然沒有新冠病毒那樣有感染性，但是它的影響遍及全球；也許沒有新冠病毒那樣致命，但是它對患病個體及其家庭、社區和國家的負面影響都是相當嚴重和深遠的。
同時，在巨大投入下，全世界滿心期待在新冠相關治療和疫苗開發方面獲得突破性進展；而在這個疾病領域，超過15年的不菲投入之後，成果依然寥寥、挑戰依然異常艱巨。這個「疫病」就是阿爾茨海默病（Alzheimer』s Disease， AD），而以它是導致老年失智症（Dementia）的主要原因。
在9月21日「世界阿爾茨海默病日」到來之際，本文將對全球阿爾茨海默病和以它為主因的老年失智症相關的監管政策、研發努力、未滿足需求、投融資活動等方面進行了盤點和深入分析，希望能為早日找尋到解決方案盡一份力。
圖片來源：Pixabay
第一部分：全球最新專門針對阿爾茨海默症新葯研發的監管政策及其影響
最近10年，全球主要監管機構相繼制定專門針對阿爾茨海默病（AD）的研製和發展的指南和其它政策。這也是這些機構為數不多的、為特定疾病領域採取的重要舉措。這一方面是基於最近17年AD領域新葯研發成果寥寥的現實（至今還沒有任何一款改變疾病進程的新葯獲批，且2003年至今還沒有創新葯獲批），另一方面也體現出這些機構在重要戰略性疾病領域的更多的主動性、靈活性和監管趨同的意願。這背後，世界性和地區性組織，包括世界衛生組織、G8以及G20，還有很多國家，包括法國、澳大利亞、日本、美國和英國，都在國家層面提出了針對AD疾病的戰略（例如美國2011年頒布的《國家阿爾茨海默病項目法》）和階段性目標：如在2025年前找到一種能預防和有效治療AD的方法 （圖表1）。
圖表1：全球針對AD疾病和失智症最近10年的戰略規劃（部分列單，點擊可見大圖）
信息來源：以上各機構官方網站和相關期刊論文；葯明康德內容製圖
這樣的針對具體疾病領域的全球性的行動是絕無僅有的，同時也反映出這個領域正面臨巨大的挑戰。
這些專門針對AD新葯研發的指南和其它政策包含了一系列核心舉措。首先，監管機構與時俱進，參考了行業利益相關方的反饋和主要診斷標準的更新（圖表2）。
圖表2：當前阿爾茨海默病診斷方面細則的共識（點擊可見大圖）。最新的診斷標準加入了更多生物標誌物（Biomarker）的理解和應用，也提出了生物標誌物（包括診斷和進展標誌物）和認知與功能測量協同使用上的建議。
信息來源：美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會（NIA-AA）2011年版和國際工作組織（IWG）2014年版；中國失智與認知障礙診治指南（三）： 失智的認知和功能評估 （2018）；葯明康德內容團隊
再者，監管機構對AD疾病的早期階段給予了較多關注（圖表3和4）；並對AD疾病進程的階段進行了細分，且提出了針對各個階段的主要與次要臨床終點（圖表4）
圖表3：全球已獲批准上市和正在審核中的AD藥物及其針對的疾病階段（點擊可見大圖）。至今還沒有任何一款改變疾病進程的新葯獲批，且2003年至今還沒有創新葯獲批；同時，針對AD早期階段的新葯和療法還是一塊空白。
AD， Alzheimer』s Disease。 * Aducanumab：FDA審批中；GV-971：中國國家藥品監督管理局（NMPA）於2019年對其有條件批准；在其它國家和地區，此款葯正在臨床試驗當中（信息來源：Alzheimer』s Disease Medications Fact Sheet。 NIHH； Clinicaltrials.gov； 國際工作組IWG-2診斷標準； 葯明康德內容團隊）
圖表4：歐美日監管機構對阿爾茨海默病（AD）新葯研發的最新指南對比（點擊可看大圖）
FDA， Food and Drug Administration； EMA， European Medicines Agency'；s； PMDA， Pharmaceuticals and Medical Devices Agency； MCI， Mild cognitive Impairment *這裡疾病階段劃分是根據FDA於2018年發布的針對AD的研髮指南（詳情見表5）。信息來源：以上各機構官方網站和相關期刊論文；葯明康德內容團隊
其次，監管機構在臨床試驗設計、臨床終點設定等方面均保持了不同程度的靈活性（圖表4，如美國FDA指南里提出的「有臨床意義的益處」），也鼓勵臨床試驗申辦方與其及早溝通和合作。總體上，歐洲藥品管理局的人用藥品委員會（EMA/CHMP）在指南中提出更多（包括所有AD疾病階段）、更詳細的要求和建議，而FDA的指南則主要關注早期AD階段（圖表4）。特別的，FDA在早期階段接受單一指標作為主要臨床終點的可能，這一點與其以往堅持的雙指標評估標準（例如認知+功能）不同（圖表5和6）。FDA針對早期AD的新葯研發，提出了可能的加速審評通道（圖表5）
圖表5：FDA針對早期阿爾茨海默病新葯研髮指南草案（2018年版）和IWG2（2014年版）以及NIA-AA（2011年版）診斷標準 （點擊可見大圖）。FDA在早期階段接受單一指標作為主要臨床終點的可能，這一點與其以往堅持的雙指標評估標準（例如認知+功能）不同。同時，FDA針對早期AD的新葯研發，提出了可能的加速審評通道。
NIA-AA， the US National Institute on Aging–Alzheimer』s Association； IWG， International Working Group； FDA， US Food and Drug Administration； AD， Alzheimer』s Disease； MCI， Mild Cognitive Impairment 註： 白圈裡黑色部分定性顯示病理變化、認知改變或功能受損的程度；黑色部分越大，程度越深 信息來源：以上各機構官方網站和相關期刊論文；葯明康德內容團隊
圖表6：FDA針對早期AD的新葯研髮指南草案 2018版較2013年版的更新（點擊可見大圖）。其中有不少顯著的變化，包括最新版提出的在早期階段接受單一指標作為主要臨床終點的可能性，以及獲得加速審批資格的條件。
AD， Alzheimer』s Disease； CDR-SB， Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes； CDER， Center for Drug Evaluation and Research； CBER， Center for Biologics Evaluation and Research 信息來源：以上各機構官方網站和相關期刊論文；葯明康德內容團隊
對參與AD領域新葯研發的各方，監管機構最新舉措的意義包含以下幾方面：
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研發能力可以更多針對早期AD，特別是發現和識別確定新穎、令人信服的生物標誌物以及認知評估方法；這些成果有可能說服監管機構給予完全批准或者加速批准。
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在臨床試驗設計時需要注意對AD疾病進程的階段的細分，針對不同階段分別設定主次要臨床終點；針對最早階段（例如FDA提出的第一和第二階段）的受試藥品，有可能通過單一主要臨床終點獲得監管機構審批。
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需要考慮受試的老年人群的特徵，譬如這個人群對某些常服藥品的藥效學（pharmacodynamics）敏感性可能更高，而這些產品往往與試驗產品經常同時服用。
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要證明藥品能夠改變疾病病理進程（相比改善癥狀），面臨挑戰仍然巨大，包括臨床設計的複雜性、對生物標誌物的理解有限，以及監管機構要求的差異等。
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在基於生物標誌物的AD藥物研發項目里，同時進行伴隨診斷產品開發可能會對審批提供支持。
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在AD新葯研發過程里，臨床試驗申辦方應當關注最新的科研進展，及早與監管機構進行溝通。
阿爾茨海默病新葯研發監管與政策的趨勢和可能的發展包含以下幾方面：
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世界範圍內AD診斷標準（用於臨床試驗和臨床管理）和其它細則很可能會逐步趨同、統一，而對於針對臨床前疾病階段更是如此。目前，監管機構的最新指南仍然與主要AD診斷標準存在不同（如疾病階段設定）且各自之間也存在諸多差異。但AD疾病帶來挑戰的現實嚴重性和在共同應對AD疾病挑戰的切實意願，很可能會推動和加快各國監管和政策上的趨同和統一。
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上述趨勢也會對全球性的臨床開發提供支持。
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監管機構可能會針對最新的診斷標準推出臨床設計方面的更新指南，這一方面是由於科學研究領域不斷取得的進展，另一方面業界利益攸關方在呼籲更加一致的標準和清晰的定義（如生物標誌物的定義和疾病階段及臨床試驗終點更明確的界定等等）。
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針對臨床前AD、可靠和靈敏的儀器設備的開發、確認和使用可能會是熱點之一。這些儀器設備將被用於測量認知、功能、行為和神經精神學癥狀，也會有助於監管機構提供更具體和有效的標準和指南。
