阿爾茨海默病研究：「整體觀」的啟示和探索
陳凱先
9月21日是「世界阿爾茨海默病日」。作為一種給患者本人和家屬帶來巨大痛苦和沉重負擔的神經退行性疾病，阿爾茨海默病（AD）一直面臨有效治療手段匱乏的局面。巨大的患者群體給國家和社會帶來了沉重的經濟負擔。全球各大製藥公司在過去的近20年里，投入數千億美元研發抗AD藥物，但均以失敗告終。
一款新葯的研發包含許多技術環節，大體上可分為發現和開發兩個階段。新葯發現階段，又可細分為藥物作用靶點（機制）的發現和確認、先導化合物的發現和優化、候選新葯的初步評價和確認等環節。新葯開發階段的任務，包括完成新葯的臨床前研究並向國家申報臨床研究批件，獲得批准後開展新葯臨床研究和評價，通常包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。一般情況下，這個過程需要8年至10年。
在漫長的新葯研發過程中會遇到許多科學和技術難題。比如，藥物作用靶點（機制）的發現和確認是篩選和發現活性化合物的基礎，需要對疾病發生、發展的細胞—分子機制有深入和正確的了解，它涉及到生命科學、醫學基礎研究的新發現和新突破。如果對藥物作用靶點的認識有偏差，整個藥物發現和研究工作就會誤入歧途。又如，針對靶點開展藥物設計，需要在靶點（受體、酶、病毒蛋白等）三維結構基礎上開展計算機虛擬篩選，還需要建立靈敏高效的藥理學評價模型進行化合物的評價和優化，這就需要結構生物學、計算機虛擬篩選技術和現代藥理學（細胞—分子生物學）技術的配合；對於候選藥物分子成藥性的評價，也需要理論預測方法和實驗研究的結合。此外，臨床前研究階段在細胞—分子和動物模型上得到的結果，到了臨床階段在人身上進行試驗時，往往不能得到預想的驗證，也是新葯研發中經常遇到的問題。
AD藥物研發的三個階段
和中國科學家的探索
從全球範圍看，AD藥物的研發歷程大體經歷了三個階段。
第一階段的藥物研發主要是以AD的病因源於膽鹼能神經元功能異常的理論為基礎開展的。目前，國內已批准使用的5個癥狀類改善藥物多奈哌齊、氫溴酸加蘭他敏、卡巴拉汀、石杉鹼甲和美金剛中，除美金剛外，其餘4個都屬於乙醯膽鹼酯酶抑製劑，其中1995年上市的石杉鹼甲是中科院上海藥物研究所的科學家從中藥石杉屬植物千層塔中提取出的天然生物鹼。這類葯可以短期改善癥狀，但並不能改善疾病的進程。在這一階段，我國的研究與國際是相當的。
第二階段是在過去近20年間，人們對AD發病機制的理解主要集中於β澱粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化導致的神經纖維纏結上。國際大製藥公司致力於開發針對這兩個靶點的抗體和小分子藥物。然而，數千億美金的投入迄今無一成功。在這一階段，面對AD領域臨床研究的高失敗率，國內僅有很少葯企開展了抗AD藥物的研發。
面對靶向Aβ和Tau蛋白的藥物研發的不斷受挫，業內也在不斷探索、反思。在「後Aβ」時代，如何理解、治療AD？
甘露特鈉膠囊（九期一）所揭示的腦腸軸理論，極有可能將AD藥物的研髮帶入一個新階段。九期一是17年來首個成功上市的抗AD新葯，為抗AD藥物的研發提供全新的思路與策略。作為中國原創新葯，九期一的成功上市為突破AD治療這一世界難題提供了可供探討和借鑒的「中國探索」。
九期一的臨床前研究工作顯示，AD的病因是複雜的，具有多因素，其不僅與大腦蛋白摺疊錯誤介導的神經退行性病變相關，更是一種大腦局部炎症反應異常導致的疾病，而腸道菌群失衡介導的全身炎症—免疫紊亂與這種大腦局部炎症反應異常有著密切的影響和調控關係。
這種對於疾病整體觀的認識，打破了以往只關注腦內特定蛋白異常的認識局限，極有可能為AD這類慢性複雜疾病的治療帶來突破。
從「整體觀」審視、研究神經退行性疾病
對於任何一種疾病的成功防治，都是以對疾病發病機制正確、全面的認識和理解為基礎的。因此，在神經退行性疾病治療上遇到的挑戰，說到底還是在於對疾病發病機制認識上的局限。神經退行性疾病作為一種衰老相關的疾病，本身具有病程漫長、病理機制複雜的特點。以往的研究存在過於局部化、簡單化的問題，將這樣一個慢性複雜疾病簡單地歸結為大腦局部的蛋白聚集或過度磷酸化，現在看來並不能全面地反映疾病發病機制的真實面貌。
作為人體中最重要的生理與意識、認知等精神活動的交匯點，大腦同時承載著生理與精神—意識的雙重功能。大腦疾病除在生理解剖水平上可以觀察到的病變以外，也（而且往往更明顯）表現為意識、認知功能和心理上的各種異常和障礙。而神經內分泌網路作為聯接大腦和全身的調控系統，其與微生態、免疫、代謝間的交互作用和影響在大腦疾病發生、發展中發揮著不可忽視的作用。因此，對於神經退行性疾病，既要關注大腦自身發生的生理—病理變化，也要注重全身系統（微生態、免疫、代謝等）對腦部神經退行性疾病發生髮展的影響。
因此，我們要打破該領域長期以來實際存在的「重局部、輕整體，忽視和淡化人體作為一個整體複雜系統對局部的影響」的研究局限，從「以人為本的整體觀」的研究視角重新審視、研究神經退行性疾病。要更多地關注全身機體微生態菌群失調、免疫炎症紊亂、代謝應激、神經內分泌網路失衡等多維度交互作用在腦部的特徵性表現。這樣的新思路有可能在神經退行性疾病發生髮展病程防控上取得重大理論突破，帶來早期診斷與精準干預的變革。
對於未來研究的建議
對於未來的相關研究，我有四個建議。
首先，最根本的是要在研究工作中堅持科學精神和科學態度。求真是科學研究最根本的目標，也是對科技工作者最基本的要求。求真的過程是一個不斷探索、不斷總結（包括不斷糾錯）的科學實踐過程。既要堅持實事求是、尊重客觀的科學原則，又要有勇於探索、敢於突破常規的創新精神和膽識。為此，科學界要形成有利於科技創新健康發展的科學氛圍。
其次，以多維、開放和創新的思維，深入研究和全面揭示AD作為一種複雜疾病的發生髮展機制。事實上，人類對AD等複雜疾病的研究過程猶如盲人摸象，儘管摸到的每個部位都是真實存在的，但只有通過對各個部位採集的信息進行全景式的整合及關聯分析，才能獲取一個接近原貌的真實結果。因此，人們對疾病發病機制的認知要經歷一個相當漫長的演化過程，這並不奇怪。AD作為一種難治性慢性複雜疾病，其藥物研發和治療，事實上就是要經歷一個不斷試錯、不斷修正、不斷調整、不斷更新的過程。現在越來越多的研究提示，對AD發病機制的認識，需要有更加開放、多維和創新的思維。
再次，要加強早期診斷、病情監控評價新技術和相關生物標誌物的研究。AD早期診斷、癥狀的監控和評估，迄今缺乏靈敏度高和準確性高的技術和方法，給新葯研發和臨床治療帶來許多困難。急需在疾病發生髮展機制研究的基礎上，加強多學科的交叉融合，在相關生物標誌物研究中取得進展和突破。
最後，要堅持轉化醫學和循證醫學的理念，進一步完善和提升臨床研究。一方面，通過更大規模、精準設計的臨床研究，對藥物的療效進行更深入和更準確的評價；另一方面，針對藥物的作用特點、用藥規律積累更多的認識和經驗，推動後續研究的發展。
（作者系中國科學院院士）
