風口下的mRNA，一場「豪賭」還是下一個諾獎？
一場新冠疫苗研發爭奪賽，讓mRNA技術再次站到了歷史舞台前。而不久前沃森生物電話會引爆醫藥圈一事的背後，正是一場關於mRNA疫苗的「豪賭」。就在這場電話會後，7日，智飛生物公告稱，擬以自有資金3500萬元認購深信生物10.189%股權，布局第三代mRNA疫苗技術平台。
無疑，在今年新冠疫情下，mRNA技術成為了舞台上最耀眼的明星。更有不少專家表示，mRNA技術將有望摘得下一個諾獎桂冠。但直到英國政府批准輝瑞和BioNTech的新冠疫苗緊急使用前，這項技術尚未誕生過一款疫苗或者療法被廣泛使用。
近些年，RNA療法是基因治療領域的熱點之一。其中，RNAi技術與mRNA技術是RNA療法里佔主導地位的兩大領域。但相比RNAi技術已經誕生了三款藥物，這個有著合成「任意一種蛋白」的潛力，可以將細胞中的蛋白質製造引擎轉變為「藥物工廠」的mRNA技術，卻未能激起大水花。
從上世紀90年代完成概念驗證開始，長期以來，如何解決mRNA的穩定性和遞送問題便制約著這個領域發展。不過，隨著技術的進步，投資者的熱情也日漸高漲。儘管尚未有產品誕生，但這個水池裡早已擠滿了競爭者。
跨入21世紀，如今是mRNA領域三巨頭的CureVac AG、BioNTech和Moderna相繼成立，並呈現出三足鼎立之勢。三家企業的研發管線已經佔據了mRNA療法里所有研發管線的絕大部分。而水池中的其他公司和研究機構，也在努力發展自己的產品，試圖分一杯羹。
目前，mRNA技術有兩大應用領域：傳染性疾病和癌症。現在看來，傳染病疫苗的研發已經走到了前列。隨著mRNA新冠疫苗在英國首批，業內不少人士認為，考驗該技術成敗的關鍵時刻或已經來臨。而從新冠疫苗起步，mRNA也將重新定義疫苗的研發技術。
讓「體內工廠」運轉，研究者攻堅mRNA兩大難題
從上世紀50年代，克里克提出DNA，RNA到蛋白質的中心法則以來，科學家一直夢想著能通過注射特定的mRNA（信使RNA）指導人體細胞定量製造某種蛋白質來治療或預防疾病。
換言之，如果將人類細胞視作一個「體內工廠」，mRNA便是「工人」。只要找到合適的「工人」，就能讓「工廠」生產出自身治病需要的「藥物」——特定的蛋白質。這意味著，如果人類能控制mRNA，將能隨心所欲地打造理想療法。
不過，將這一美好的思路變為現實，並非坦途。而美國的生物科學家Katalin Kariko是這一道路上的關鍵人物。1978年，Kariko開始研究mRNA。受制於當時的生物技術水平，mRNA的應用技術碰到了鐵板，而她也因科研無果被匈牙利的研究單位所解僱。
彼時，因為mRNA會引起人體免疫系統過度反應，從而給人類帶來風險，導致這個領域在學界幾乎是「一潭死水」。
研發遭遇困境，Kariko也輾轉來到了美國。當時，美國研究mRNA治療方向仍然方興未艾。1998年，已經是賓夕法尼亞大學教授的Kariko，碰到了免疫學家Drew Weissman，兩人開始共同對mRNA展開研究。
2005年，距離中心法則已過去半個世紀。此時，mRNA的應用技術終於在Kariko和Weissman的研究下迎來新突破。他們發現，只要稍微調整mRNA的核苷結構，就能讓它變得低調，避開免疫系統對新的mRNA的監視和初始免疫反應。
雖然這個重磅發現在當時沒有掀起太大的風浪，但它引起了兩個人物的關注。日後，這兩個人分別創辦了mRNA領域的兩家巨頭企業Moderna和BioNTech。
成立之初，Moderna將目光鎖定在了新的核苷酸改造技術上，並在「隱形模式」下運作了多年。到 2012 年底，Moderna 已經圍繞mRNA技術提交了80多項專利申請，涉及4000多項主張，包括化學修飾、RNA工程、配方、物質組成、路線管理和給葯等。與此同時，「蟄伏」多年的Moderna也逐漸嶄露頭角，在腫瘤、遺傳性遺傳疾病、血友病和糖尿病四個領域建立了臨床前計劃。
Moderna研發管線布局。圖源：Moderna官網
幾乎同一時間，BioNTech也開始了類似工作的征程。其聘請了Kariko擔任高級副總裁，監督製造特定mRNA的工作。
BioNTech在mRNA領域的管線布局。圖源：BioNTech官網
站在Kariko和Weissman研究結果的肩膀上，mRNA技術要想實現疾病治療依舊有兩個關鍵因素。
由於外源mRNA必須穿透脂質膜的屏障，才能進入細胞質，進而被成功翻譯成所需蛋白質，因此，針對遞送問題，就必須要保障能遞送到的細胞類型足夠，且需要合適的製劑來保護mRNA免受細胞外RNase介導的降解並促進其進入細胞。而這個問題，也決定了企業的藥物管線鋪陳和發展節奏。另外，除了遞送問題外，還要避免免疫原性，控制mRNA的蛋白翻譯效率等。
以Moderna為例，最初，其使用了脂質體技術來遞送，但由於會激活強烈的炎症反應和肝毒性，直接導致了早期產品線的失敗。而在後續產品研發上，Moderna宣稱使用了自己開發的新型脂質體遞送技術，但這也引發了另一家企業Arbutus的質疑，並提出了Moderna非法使用其LNP遞送技術的訴訟。
爭議不只出現在遞送技術方面，Moderna的核苷修飾技術同樣身陷專利糾紛漩渦。但無論如何，近幾年，隨著這一領域的快速發展，圍繞著這兩個問題還是出現了很多新的解決方案。目前，三巨頭Moderna、CureVac、BioNTech，均採用脂質納米技術遞送（LNP），這也是當下在核酸藥物領域應用比較廣泛的遞送技術類型。
而圍繞著蛋白質的相關技術，各家也在努力不同實現突破。CureVac擁有RNArt技術平台。RNArt是編碼蛋白的RNA，可以補充或替換原來細胞中的蛋白。目前正有一個針對淺表腫瘤的治療項目處於臨床前研究階段。
而在2019年，Moderna曾宣布一項重要技術突破，該公司編碼基孔肯亞病毒抗體的mRNA-1944療法在I期臨床試驗中表現出良好的安全性和抗病毒活性，這是第一款編碼分泌蛋白的全身性mRNA療法，使用Moderna開發的脂質納米顆粒(LNP)遞送技術。
基因治療之外插足腫瘤免疫，開闢市場前景
近年來，隨著使mRNA穩定的合成修飾技術以及遞送技術的不斷突破，mRNA在針對傳統疫苗無效的多種新型病毒、癌症、代謝性疾病等有著廣闊的應用前景。Good Health Capital New York總監唐馬克曾指出：「mRNA其實是個平台，在此平台上可以實現更多個性化治療。」
加之相比傳統疫苗和DNA疫苗，mRNA疫苗存在研發周期短、研發成本相對較低、安全性高、水溶性較好、設計性強和可快速製備等優點，其給市場帶來了巨大的想像空間。
根據Market Study Report LLC的測算，預計全球mRNA預防性和治療性疫苗的市場規模在2020年至2025年的年複合增長率為32.0％，預計到2025年將由2019年的19.7億美元增至59.8億美元。
因此，儘管困難重重，各項突破也處於研發階段，但這個領域還是吸引了眾多資本和製藥巨頭的目光。2018年以前，Moderna在沒有產品產出的情況下創造了美股史上最大生物科技公司IPO記錄，融資總共超20億美元。BioNTech也在納斯達克上市前拿下融資近7億美元。
而在三巨頭的研發合作中，則不乏阿斯利康、基因泰克、疫苗巨頭輝瑞、默沙東、葛蘭素史克等製藥巨頭的身影。早在2015年，默沙東就曾投資Moderna1億美元現金和股票，那時，mRNA這一賽道還鮮為人知。三年後，默沙東追加投資1.25億美元，顯示了其對這一賽道的樂觀。
目前，儘管新冠疫情干擾了研發節奏，但mRNA三巨頭仍在推動基因治療以及腫瘤疫苗的進展。
而隨著近些年PD-1等免疫檢查點抑製劑（ICIS）的研究競爭進入白熱化，各巨頭已經開始廣泛試水腫瘤疫苗與PD-1等ICIs的聯合治療。
深信生物創始人李林鮮在接受媒體採訪時曾指出：「一般的癌症疫苗都需要和PD-1抑製劑等ICIs聯合使用，因為它可以提供免疫激活的腫瘤微環境。目前，將mRNA癌症疫苗和ICIs聯用是一種常規策略。」
在近些年的研究中，研究者們發現，腫瘤細胞在生長過程中不斷出現的新突變，會導致腫瘤細胞表面出現一種新抗原。這種新抗原，便有可能是免疫治療結果出現差異的原因。
默沙東和Moderna合作研發，意圖就是找到腫瘤細胞中的新抗原，在mRNA狙殺新抗原的癌細胞後，再使用默沙東的PD-1協作補充，將免疫治療效果最大化。
公開顯示，目前，默沙東和Moderna的合作主要是兩個研發管線，分別是個性化的腫瘤疫苗mRNA-4157和Kras腫瘤疫苗mRNA-5671。其中，個性化的腫瘤疫苗mRNA-4157已經進入臨床Ⅱ期階段。而Kras則是當下難以攻堅的靶點，目前該疫苗處於臨床Ⅰ期階段。同樣，再生元亦在與BioNTech合作，將mRNA癌症疫苗和PD-1 聯用，用於治療黑色素瘤。
除此之外，在當下火熱的細胞治療領域，由於臨床上的TCR-T和CAR-T主要使用病毒載體製備, 但病毒載體製備工藝複雜,存在風險，目前也有一些臨床試驗正採用mRNA替代病毒載體行腫瘤免疫治療。
攪動國際市場的mRNA，國內際遇幾何
國際市場早已風起雲湧，國內市場也從2015年開始有主攻mRNA的企業出現。但直到現在，中國的mRNA研發企業仍屈指可數，且幾乎都處於起步階段。
究其原因，歐美國家已經在mRNA領域建立了較高的知識產權專利壁壘且掌握關鍵技術，與此同時，mRNA較低的成熟度以及較高的風險亦是重要因素。畢竟，相比較同為RNA療法里的RNAi技術已經有三款藥物上市，mRNA療法在很長一段時間內都顆粒無收。
目前，中國的mRNA企業主要有斯微生物、艾博生物、深信生物和美諾恆康等。斯微生物2016年在上海成立，其mRNA藥物治療領域布局了傳染病和腫瘤兩個類別的管線。而艾博生物則於2019年成立，專註於mRNA疫苗研發、分子設計、遞送系統等技術領域。
與此同時，在今年新冠疫苗爆發後，國內的多家醫藥企業、尤其是疫苗企業也開選擇通過合作的形式布局這一領域。
復星醫藥與BioNTech合作、西藏葯業斥資3.51億元投資斯微生物新冠mRNA疫苗等產品，疫苗企業康希諾生物在研發腺病毒載體新冠疫苗的同時，也攜手加拿大企業Precision Nano Systems開發mRNA新冠疫苗等。
而就在剛過去的周末，沃森生物則因「賤賣」即將上市的疫苗產品，以「豪賭」mRNA疫苗引爆醫藥圈。今年5月份，沃森生物與艾博生物簽署了mRNA新型冠狀病毒疫苗《技術開發合作協議》，雙方將合作開展新型冠狀病毒mRNA疫苗的臨床研究並實施商業化生產。據沃森生物11月份的公告，該疫苗已經於6月份獲得臨床試驗批件，目前正處於Ⅰ期臨床試驗階段。
事實上，直到新冠疫情出現之前，業內一直認為相比mRNA藥物窗口期短，有安全性問題，皮下注射的mRNA疫苗，尤其是個性化的腫瘤疫苗將是該領域最早上市的產品。儘管在2014年埃博拉病毒流行時，就有企業在研發mRNA傳染病疫苗，但無一例外，在2020年之前，進展最快的仍是腫瘤疫苗，處於臨床Ⅱ期階段。
誰都沒能想到，mRNA疫苗會在新冠疫苗上率先取得突破。據世衛組織統計，當下共有數十款產品選擇了核酸疫苗的技術路線。而mRNA三巨頭顯然是這次mRNA新冠疫苗研發的領頭羊。
不到一年時間，新冠疫苗的研發已經加速超過了原有的研發進展。外界曾調侃，疫情下的新冠疫苗研發「就好比邊航行邊造飛機」。目前，輝瑞和BioNTech合作的新冠疫苗已經摘得頭籌，在英國上市。
相比其他疫苗，基因疫苗只需數小時便可在電腦上對疫苗進行設計，成為了這次mRNA技術脫穎而出的關鍵。「它們曾被描述為未來的疫苗。」美國貝斯以色列女執事醫療中心下屬病毒學和疫苗研究中心主任Dan Barouch表示，「對於推動這一技術而言，新冠危機是一個難得的機會。」
現在，新興的mRNA療法正在歷經新冠疫情的試驗，前路尚未可知，但從新冠疫苗起步，mRNA或將重新定義疫苗的研發技術。2016年，發現RNA干擾（RNAi）現象的美國遺傳學家Andrew Fire和Craig Mello已經摘得諾獎。而對mRNA這項技術，不少專家亦表示，它或將摘得下一個諾貝爾獎。
