明星抗癌藥醫保談判價大跳水，國內產業到底有泡沫嗎？
圖/視覺中國
PD-1，抗癌明星葯的榮光背後
本刊記者/彭丹妮
12月9日，信達生物新葯研究部首席科學家陳炳良的微信朋友圈轉發了一篇文章：「死亡風險降低43％，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗躋身晚期肝癌一線治療方陣！」信迪利單抗，是他所在公司獲批的一種腫瘤免疫藥物PD-1。於2018年年末上市的信迪利，原本只用於治療霍奇金淋巴瘤，如今已有9種新的適應症正在進行III期臨床試驗。
早在2005年，作為核心研發人員之一，陳炳良在跨國葯企百時美施貴寶參與了納武利尤單抗（「O葯」）的研發。2014年，「O葯」成為全球首款上市的PD-1單抗，如今，它已經用於治療肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌等多個瘤種。
1992年，當PD-1分子首先被科學界報道時，腫瘤免疫治療還處在最黑暗的年代。科學家們對這個領域已經研究了一百多年，長期沒有重大突破。但如今，腫瘤免疫治療被稱為繼放化療、靶向治療之後，腫瘤治療中的第三次革命，PD-1成為當下癌症治療的顯學，是過去10年間發展最快的藥物領域。
2019年，默沙東的「K葯」與百時美施貴寶的「O葯」銷售額分別為110億美元和80億美元，分列全球銷售額最高藥物第二名和第五名。國信證券於2019年6月發表的一份研究報告估計，國內PD-1藥物有效市場空間超過400億元人民幣，醫保准入後樂觀情形可達689.36億元，是迄今為止全球腫瘤領域的最大靶點通路。
無論國內還是國外，這一市場已進入白熱化競爭——在2020年11月的一場論壇上，談到PD-1時，葯企高管們討論的一個問題已經是：「如果PD-1賣出了白菜價，未來怎麼辦？」
從實驗室走向產業界
PD-1（程序性死亡受體-1）是免疫T細胞上的一種蛋白，癌細胞通過生成PD-L1這種特殊的蛋白質與PD-1結合，向T細胞釋放錯誤信號，讓免疫系統錯將癌細胞當作正常組織，任由其「興風作浪」。抗PD療法（抗PD-1和PD-L1抗體治療的簡稱），則旨在阻斷這種信號，使T細胞不會被誤導，免疫系統繼而能夠重新警惕並攻擊腫瘤。
基於此原理，北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任沈琳表示，PD-1與之前的治療方式採取的思路完全不一樣，如果說原來的靶向治療、化療等手段致力於消滅敵人本身，現在的免疫治療相當於將腫瘤生存的環境給端掉了，不用直接對付腫瘤，腫瘤也活不了。也因此，PD-1抑製劑被稱為廣譜抗癌藥，以K葯為例，如今它已被批准用於16個不同的實體瘤和血液腫瘤的治療。
美國耶魯大學醫學院免疫學教授陳列平是PD-1療法的重要開創者之一。他告訴《中國新聞周刊》，由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑製劑起效，免疫細胞可以不停地消滅腫瘤，部分患者能夠實現五年、十年不複發、不進展，長期生存。
在不精準篩選的患者中，PD-1（L1）單葯治療各類實體瘤的應答率一般在10％～30％之間。所謂應答率，指一定時期內腫瘤縮小能持續達到預期值的患者所佔的比例。
這個數字看起來很低，但其實「已經是很好的結果，因為一般的腫瘤藥物的有效率大概就是這個水平，甚至差一點。而免疫治療一旦獲益，患者腫瘤控制的時間長，且不良反應低。」沈琳說。
除了藥物的有效性，公眾關心的另外一個數據就是安全性。11月12日，一篇自媒體文章質疑說，君實生物的特瑞普利單抗不良反應發生率高，達到97.7％。君實回應稱，該藥物三級及以上不良反應發生率為28.9％，在同類藥物中均處於較低水平。
根據獲批上市的關鍵註冊臨床試驗數據，除了君實的特瑞普利，其餘三家國產PD-1抑製劑信迪利、卡瑞麗珠與替雷利珠的整體不良反應率分別為99％、100％、91.4％，三級及以上不良反應發生率分別為33.3％、26.7％、21.4％。多位專家指出，PD-1的毒副作用整體要比化療低很多。中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科副主任醫師劉鵬也表示，國內外多個PD-1藥物的不良事件發生率區別不大。
在陳列平的印象里，PD-1得到認可並真正火起來，是在2012年。當時，他參與的一項評估「O葯」安全性與有效性的臨床試驗結果在《新英格蘭醫學雜誌》發布，證實了PD-1在多個瘤種中的有效性，引發業界震動。同樣是這一年，幾位海歸科學家在上海張江葯谷創立了君實生物，開始進行PD-1的研發，差不多同期，包括百濟神州、信達生物等國內多家創新生物葯企也站在了PD-1賽道上。
2018年，諾貝爾獎委員會將生理學或醫學獎授予了CTLA-4和PD-1的發現者。也是在這一年，君實的特瑞普利單抗成為第一款上市的國產PD-1藥物，一周以後，信達的PD-1也並駕齊驅獲批上市。兩款全球明星藥物「O葯」與「K葯」也先後於同年6、7月分別引進國內。因此，2018年也被稱為中國腫瘤免疫治療的元年。
榮昌生物首席醫學官何如意近日在一場論壇上指出，自2015年中國葯審改革以來，以PD-1為代表的快速跟隨（fast follow）戰略縮短了中國創新葯企創新葯研發周期，也使中國患者能在更短時間內用上全球創新藥物。
競爭帶來的價格血拚
陳列平的實驗室如今已不再將研究重心放在PD-1上面了，開始研究新的分子，尋找比PD-1更有潛力的腫瘤藥物。但在產業界，PD-1依然是當下最紅的抗腫瘤藥物，吸引越來越多的葯企涉足其中。截至2020年11月底，中國共有385項與PD-1有關的試驗登記開展，美國這一數據為552項。
「靶向治療有二十多年的歷史，化療有上百年的歷史，而免疫治療只有幾年的歷史，有許多未知的東西，所以肯定需要進行各種各樣的探索。有些地方也會走彎路，但它毫無疑問是腫瘤治療的一個新紀元。」君實生物CEO李寧在接受《中國新聞周刊》採訪時表示，資本絕對是有選擇性的，為什麼都會往這個領域投資，因為這是今後腫瘤治療的風向標。
抗PD療法的熱門並非僅是中國獨有。一篇今年11月發表在《自然》網站上的綜述文章統計顯示，截至2020年9月，全球有4400個PD-1（L1）單抗臨床試驗在研，其中有3674個處於活躍狀態。同比三年前的這一時間點，這類藥物的臨床試驗總數增加了3倍，預計近50萬患者參與了相關研究。
在現有市場上，競爭、醫保談判等已經帶來了價格暗戰。目前，中國共有六款PD-1和兩款PD-L1上市，其中國產四款均為PD-1抑製劑，分別是君實生物的特瑞普利（拓益）、信達生物的信迪利（達伯舒）、恆瑞的卡瑞利珠（艾瑞卡）和百濟神州的替雷麗珠（百澤安）。
過去，進口葯在中國的定價往往高於歐美市場。但現在面對中國本土葯企的衝擊，在中國上市的「O葯」和「K葯」直接給出全球最低價，在贈藥方案優惠後，年治療費用在20萬元左右，僅為其海外市場定價的一半左右。但國產PD-1價格更便宜。比如，特瑞普利是國內首個獲批上市的PD-1，其定價為7200元/240mg，贈葯後年費用約 9.4萬元，約為進口葯價的三分之一。
進入醫保是在這場商戰中贏得頭籌的保證。在去年參與醫保談判的四個PD-1藥物中，只有信達生物以64％的降幅談判成功，其旗下的信迪利從7838元/瓶降至2843元/瓶，全年費用約9.7萬元。信達生物當時稱之為「最大的誠意」。在國內上市的六款PD-1單抗中，目前只有信迪利於2020年正式納入醫保。
在此背景下，2020年上半年，信迪利的銷售收入達9.21億元，而這一數字在剛剛過去的第三季度就超過了6億元，預計全年收入有望超過20億元，增長勢頭強勁。相比之下，君實生物、百濟神州的PD-1在上半年則分別銷售了4.26 億元、4994.3萬美元（約合3.43億元人民幣）。而在信迪利降價的帶動下，其他幾個PD-1單抗也將價格降到了10萬元/年左右的水平。
「未來肯定都是走醫保或者集採的渠道，否則銷量很難上來。」北京鼎臣管理諮詢公司負責人史立臣說。
李寧表示，毋庸置疑，醫保能夠提升藥物的可及性，所以他們一直都在積极參加國家醫保談判相關工作。但他強調，君實不是一家只生產PD-1的葯企，公司的成敗不取決於一個產品是否進入醫保，而更多是看公司創新的可持續性。
在11月28日的一場論壇上，國內PD-1研發企業之一嘉和生物首席科學家周新華透露，中國從事PD-1相關靶點研究的企業超過80家，而在美國這個數量也達到了30～40家。「嘉和是中國第五個開發（PD-1藥物）的，我們認為未來PD-1肯定是普葯，毫無疑問必須有，但將來一定是非高價。」
2020年10月25日，恆瑞宣布展開其PD-1藥物艾瑞卡促銷活動，年治療費僅為3萬元，而此前其年花費在12萬元左右。陳炳良也表示，隨著越來越多葯企入局，兩三年後，PD-1（L1）營銷方面的競爭會更加激烈，價格很快會壓得更低。
後來者「警告」
在美國，早在2017年，《紐約時報》便在一篇報道里指出，儘管PD-1藥物已經被批准用於多個瘤種，藥廠們還是一遍一遍地在相同腫瘤類型中重複同樣的試驗，以期開發屬於自己的抗PD-1藥物。過多的同質化研究耗費了大量研究資源，包括對癌症研究者來說非常稀缺的癌症病人。
廣東省肺癌研究所所長吳一龍也告訴《中國新聞周刊》，「中國藥廠在這方面非常熱，但同質化太嚴重，靶點都是PD-1。這說明在科學上沒有多大的創新，從商業角度來講，市場也沒有那麼大的容量。」
亞洲腫瘤聯盟主席李進近日也指出，目前中國已有62種PD-1單抗獲批臨床試驗或處在研發階段，但在6個頭部PD-1品種已展開激烈價格戰的情況下，後來者或將面臨嚴酷生存環境。
就像可口可樂、百事可樂之後，人們很少再選擇其他牌子的可樂一樣，劉鵬說，當市場上有四款以上PD-1（L1）時，泡沫就已經出現了，只是泡沫有多大、多久破裂的問題。
對於後來者，它的壁壘會越來越高，包括技術、產能、市場渠道等方面的壁壘。但他對此並不悲觀，因為只有充分競爭，才會帶來質量更優、價格更低的藥物。
李寧也指出，許多人有這樣一個誤解，即認為PD-1都是一樣的，但實際上，不同的PD-1在靶向的位點、半衰期、毒副反應等方面都有不同的特性，在同一個適應症上，不同的PD-1表現也不一樣，因此，只要一款PD-1產品能夠體現自己的優勢，就有可能找到自己的細分市場。
除了靶點方面的創新，多位專家認為，PD-1也還有其他可供開拓的市場。「因為PD-1是廣譜葯，還有市場空間可挖掘。」陳列平說，因為不同的適應症還沒有探索完，或者開展聯合治療、或者探索在腫瘤更早期使用等等。
適應症是PD-1競爭的又一戰場。李寧介紹說，自2014年以來，PD-1（L1）抑製劑共有54種適應症獲得美國FDA批准，其中K葯獲批23種，O葯獲批16種。相比之下，國內的四大PD-1藥物僅有6項不同的適應症獲批，目前，除了恆瑞的PD-1單抗獲批了4個適應症，君實與信達的PD-1適應症分別為黑色素瘤和經典型霍奇金淋巴瘤。
業界公認營銷能力強悍的恆瑞，由於有多個適應症加持，據媒體報道，僅在2020年上半年，其PD-1的市場銷售額就已超過20億元，佔據國內近40％的市場份額，銷售額超過K葯，成為國內的PD-1的「王者」。
目前，國內各家都在積極進行適應症的競爭，四個PD-1目前均有多個適應症正在進行III期臨床試驗，且有些適應症已經報批。以君實為例，其特瑞普利單抗目前在黑色素瘤、鼻咽癌等多個癌種中共開展了14項註冊臨床研究。
聯合療法，也被稱為「免疫＋」，較熱門的選擇是腫瘤免疫療法與化療、放療或靶向治療的聯合。據美國癌症研究所統計，截至2019年9月，在全球處於活躍狀態的PD-1（L1）抑製劑臨床試驗中，有76％的臨床採用聯合治療方案。
在實體瘤中，一些有價值的聯合治療讓圈內人看到了很有前景的結果。劉鵬舉例說，現有證據顯示，當一個病人PD-L1表達量在1％~50％之間時，PD-1單抗聯合化療是比較普遍的方案，但是對於那些無法承受化療副作用的患者來說，PD-1單抗聯合血管靶向藥物貝伐珠單抗效果也很好。
百濟神州高級副總裁、全球研究及亞太臨床開發負責人汪來今年9月份接受媒體採訪時也透露，接下來許多實體瘤藥物的研發項目中，百濟神州都會圍繞PD-1單抗的聯合用藥展開，其中一部分即將進入III期臨床。該公司希望，通過這些大量的聯用臨床試驗，能夠把應答率從10％~30％，提高到 40％~50％，甚至 60％~70％ 。「我們相信，對於腫瘤來說，單葯不會是最好的治療方式，聯合治療才會是最終的出路。」汪來說。
研究泡沫與不足同時存在
北京鼎臣管理諮詢公司負責人史立臣感到，從去年開始，與PD-1有關的各種臨床試驗申報數量越來越多。他說，「PD-1在臨床應用層面，因為現在批准上市的並不是太多，所以這一塊目前還不算泡沫，但在研發層面已經存在一些泡沫了。」
「我們在給葯企做戰略諮詢的時候，有些企業想做這一塊，我們不建議參與。」史立臣說。他認為有潛力的是兩個方向：一是對PD通路本身的源頭創新；另一個是研發新的聯合用藥，來提高PD-1（L1）的有效率。
沈琳向《中國新聞周刊》表示，越來越多的臨床研究證明了PD-1藥物在許多適應症上的有效性和安全性，整個臨床應用沒有什麼問題；但在臨床研究上，已經出現了一些不理性的競爭狀況。其中一個突出表現是，很多葯企在同一個適應症上的競爭。
這主要是因為大規模隨機臨床試驗的成本高昂，那些已經有了成功苗頭的臨床試驗，對葯企來說，資金和名譽的風險比較小。國外相對比較理性一些，對於主要的適應症，一般只有最多四家葯企競爭，但國內則是幾十家的規模。比如對於非小細胞肺癌，當時K葯獲批二線治療以後，恨不得所有的PD-1產品都要開展肺癌的二線治療臨床試驗。
與此同時，沈琳指出，一些有價值的探索卻得不到資金投入。比如，在高微衛星不穩定性癌症（MSI-H）中，國外的研究已經看到了經常規治療失敗的三線人群使用PD-1的積極結果。如果更早期一點開始使用PD-1來治療，結果也應該非常好。但是很多廠家不願意做這個臨床試驗，因為面向早期病人的試驗樣本量大、投入大，且有失敗風險。
PD-1治療是否起效，在不同腫瘤、人群中差異很大，不能一概而論。廣西醫科大學附屬腫瘤醫院工作的副主任醫師趙文華說，他接觸的病例中，有一部分病人能夠實現長期生存，但對另一些患者來說，腫瘤免疫藥物的使用效果甚至還不如靶向治療。
「如果不進行病人的篩選，PD-1（L1）藥物的單葯使用應答率只有不到20％，因此，科學上一個需要探索的問題是，如何把這部分有效的人群篩選出來，避免另外70％~80％的人無效使用。」吳一龍說，迄今為止只找到了一兩個還不是特別滿意的篩選指標，比如說PD-L1的表達量。
為了更好地了解如何使用才能使病人獲益最大，趙文華說，臨床中還缺乏大量的真實世界數據來給予醫生指導，比如，前幾代治療方式如何與PD-1（L1）藥物聯合使用才能最有效最安全，「甚至一個病人用藥多久可以停葯，我們都不知道」。
「當基礎研究已經把PD-1研究很清楚的時候，它在臨床上實際還遠遠沒有達到成熟，甚至或者說還沒有起步。科學研究與臨床應用之間存在時間差。」劉鵬說，其實對於PD-1在人體應用過程中所可能的獲益和風險，人們還並沒有完全掌握，PD-1還需要進一步研究。
至於臨床使用上，劉鵬表示，PD-1用的還遠遠不夠，這主要因為病人經濟承受能力不足；但同時也存在一些醫生在藥物知識掌握不足的情況下，跟風使用的狀況。
浙江省嘉興市第一醫院腫瘤科醫生何屹認為，醫生教育是亟待解決的問題。要用好腫瘤免疫藥物，需要了解藥物特性、什麼樣的患者是最佳的使用對象、如何管理副作用等等。一旦患者開始使用免疫藥物，就要跟治療團隊緊緊捆在一起，只要出現問題隨時能夠找到醫生，及早介入處理。
吳一龍也表示，PD-1藥物總體來說毒性較小，但也有非常獨特的副作用，主要與免疫系統攻擊自身有關，並且國內已發生過致死案例。吳一龍說，「所以我們一定要提醒大家，必須非常慎重地使用PD藥物，而且要在經驗豐富的醫生指導下使用，才能減少這種死亡率。」
對腫瘤醫生的培訓，也被看作是葯企推廣其PD-1產品的重要策略。比如，君實2019年末指出，腫瘤免疫治療在國內臨床應用還不到一年，許多醫生尚未全面掌握PD-1抗體的使用和臨床管理，用藥非常謹慎，未來會繼續投入醫患教育進一步挖掘市場。
儘管商場上已硝煙四起，但對於國內腫瘤科的醫生們來說，他們才剛剛接觸這種新的治療手段，對於如何駕馭它，依然處在摸索階段。用劉鵬的話來說，「醫生掌握的速度顯然跟不上PD-1單抗在臨床裡面使用的推廣速度。因為PD-1遠遠超過醫生對以前小分子靶向葯的認知。」
在12月16日新一輪醫保談判中，國內已上市的8款PD-1/PD-L1抑製劑中，此前沒有進入醫保的7款均在此次談判範圍之列。儘管國家醫保局尚未正式公布談判結果，但據多家媒體報道，因跨國葯企有維持全球價格的考慮，此次談判中，進口的四款PD-1均很有可能以落選告終，另外兩家國產PD-1結局尚不明確。截至目前，唯一比較確定進入醫保的PD-1來自恆瑞，其卡瑞利珠單抗降幅超過80%，算上慈善贈葯，每年治療費用從11.88萬降至1.5萬元左右。在去年的醫保談判中，成功入局的信達PD-1年治療費用從原來約16.7萬元降至9.6萬元左右，降幅達42%。也就是說，是否能有更多的腫瘤病人支付得起這類身價不菲的抗癌藥，進入醫保是關鍵一步。而是否進入醫保，又將會對國內整個PD-1產業產生深遠影響。
