新冠病毒登陸南極洲，最後的凈土終淪陷
作者 | Talk君
圖片均來源於網路
自新冠病毒首次被發現，已經過去近1年的時間。在這一年，人類遭受了前所未有的病毒危機，至今，新冠仍日以繼夜地攻城略地，殘暴奪去上百萬人的性命。
而前兩天，全世界又迎來了一個沉重的消息；
新冠病毒，在肆虐1年後，終於抵達南極洲，吞噬了地球上最後一片「0新冠」凈土。
至此，人類所生存的地球，所有的陸地板塊，都被新冠病毒插上旗子。
南極洲出現新冠確診的報告(圖片來源於：英國《衛報》)
駐紮在南極洲的貝爾納多·奧希金斯研究基地的 36 名工作人員感染新冠病毒，這 36 名工作人員包括 26 名智利軍隊成員和 10 名維修工人。向基地提供物資的一艘船上的三名船員在從南極洲執行任務返回後也檢測出新冠病毒陽性。
奧希金斯基地在南極地圖上的位置
隨著新冠肺炎疫情的不斷擴散，很多人不禁發出疑問，新冠病毒到底起源於哪裡？是動物嗎？還是起源於其他未知因素？
今天talk君想跟大家分享來自李文輝的演講：新冠肺炎病毒起源於哪裡?
一刻講者
李文輝
北京生命科學研究所
資深研究員
「病毒必須通過特定通道進入細胞，這個通道稱為受體」
#文字有刪減，建議觀看視頻
大家好，很榮幸參加這次《理解未來》科學講座：病毒與人類健康-專題科普。首先，如果聽眾中有醫務人員和防控一線工作的同事，我表示崇高的敬意。我今天的演講第一部分會拋磚引玉，介紹病毒的基本知識和病毒防控的重要概念。第二部分，介紹冠狀病毒的特點，尤其是它的侵入過程以及可能的藥物應用。人類世界上有很多的病毒，病毒是生態環境的一部分。病毒可在家畜或者野生動物之間傳播，也可在人間傳播，尤其是病毒引起的新發傳染病，對人類來說是長期存在的威脅。
人體有10^13細胞，皮膚作為人體表面最大器官對所有病毒不易感，病毒要進入人體需要有自己的通道。這一通道就是人體和外界相通的通道，包括呼吸道、消化道、生殖道，以及通過蚊蟲叮咬、輸血傳播和母嬰傳播。
病毒是嚴格的細胞內寄生生物，主要原因是病毒沒有自己的能量系統，也沒有自己的物質系統，它只能提供遺傳信息和少量的蛋白質及其他物質(複製)。病毒必須通過特定通道進入細胞，這個通道稱為受體。進入細胞以後，在細胞質和細胞核裡面分別進行複製。
病毒可以分為兩大類，存在RNA病毒和DNA病毒兩個病毒世界。
RNA病毒絕大部分在細胞質內複製，包括此次新型冠狀病毒和大部分的新發病毒，以及常見的丙肝等等；絕大部分的DNA病毒都在細胞核內複製，包括常見的皰疹病毒、乳頭瘤病毒等等，但也存在在細胞質內複製的DNA病毒，如痘病毒，也就是天花病毒，天花病毒是目前唯一已經被人類疫苗徹底消滅的病毒，其他的病毒即使有很好的疫苗也沒有完全根除。
在這兩個病毒世界之間，還有一種跨界病毒，通過從RNA到DNA的逆轉錄的過程實現複製，如：HIV和HBV。病毒用最精簡的方式複製，攜帶的核心是它的遺傳物質，它的遺傳物質在哪兒複製，是整個病毒生命的核心和最關鍵的要素。
對於RNA病毒，它在細胞質內複製，病毒的基因組大致包括兩部分，一是它的複製酶區域，二是它的結構基因區域。例如冠狀病毒，它的基因組是一個長的正鏈RNA，翻譯產生不同的蛋白質。基因組各部分保守性不同，圖上紅色區域表示保守性非常高，顏色遞減表示保守性減弱。
RNA病毒進入細胞後可在「病毒工廠」中，進行基因複製和基因表達，產生病毒結構蛋白和基因組RNA，兩者組裝成完整RNA病毒以後釋放，至此完成它自己的生活史。
RNA病毒必須在細胞質裡面連續地、活躍地複製，才能長期存在於細胞中。這意味著RNA病毒中任何一個關鍵酶或關鍵蛋白缺失或者被損傷，病毒都不能進行連續的複製。這為病毒抑制提供了多個作用靶點，任何一個（關鍵）靶點被有效地抑制，病毒都能被有效抑制。
在（抗）RNA病毒中最成功的例子就是丙肝病毒，丙肝病毒有六七個靶點，其中任何一個靶點被抑制，病毒都會被有效抑制，多個靶點同時作用就會最終消滅它。對於冠狀病毒來說，有兩個重要的酶，一個是蛋白酶，一個是依賴於RNA的RNA聚合酶（RDRP），抗病毒藥物瑞德西韋如果能夠有效地抑制RDRP活性，便可抑制病毒複製。
DNA病毒是完全不一樣的世界，DNA病毒主要存在於細胞核中，同時產生它的結構蛋白、非結構蛋白和基因組。正常情況下可以持續不斷地複製。但是DNA病毒和RNA病毒有一個巨大不同在於，DNA病毒在細胞核內也可以不複製，依然能夠長期存在。
換句話說，病毒DNA的多聚酶抑製劑，比如阿昔洛韋雖抑制了HSV病毒的複製，但是病毒本身的遺傳物質在宿主細胞核里依舊可以長期存在，很難被消除。這個長期存在當然有一系列的基礎，比如它利用了細胞本身的DNA修復機制，能夠維持它的基因組完整性。與此相反，RNA病毒基因組在細胞質里不能得到維持和維護，它更像一次性的，用了就扔了。
乙肝病毒是介於RNA和DNA之間的一個病毒，它在細胞核里的共價閉合環狀DNA(cccDNA)也是長期存在的，但它的複製可以被RNA逆轉錄酶的抑製劑抑制。RNA病毒和DNA病毒在生物學上有巨大不同，在病毒學者看來，RNA病毒只要研究得足夠深入，找到合適的靶點，可以像丙肝一樣被消滅。對於DNA病毒來說，它的路要長得多。
剛才我介紹的是病毒學的一些基本概念和我們對它的理解。下面我給大家介紹一下我們對於新冠病毒感染從機制到應用的一些想法。
冠狀病毒是一大類RNA病毒，第一例於1937年從禽類分離出來的禽傳染性支氣管炎病毒，第一例人冠狀病毒是1965年從一個小男孩的鼻腔內的充氣部位分離出來，當時接種了該病毒的健康志願者也被感染髮病。
冠狀病毒是已知的最大的RNA病毒，它的基因組將近30K。如此巨大的一個病毒， RNA的聚合酶保真性和RNA的穩定性都會有一定的問題。
為什麼冠狀病毒依然能穩定存在成為最大的RNA病毒呢？其中很重要的原因是它的複製酶中有一個外切核糖核酸酶，這個酶有一定程度上的校對功能，能夠使冠狀病毒保持基因組的穩定性。另一方面來說，冠狀病毒有最大的基因組，也意味著它有最多的靶點。
人類對於這個病毒進行深入的研究，我個人認為可以找到有效的靶點，從而有效地進行治療。
冠狀病毒，要通過細胞膜進入宿主細胞。這個過程的關鍵是細胞膜受體和冠狀病毒的刺突蛋白的結合。這種結合過程相當於一個酶的催化過程，病毒的膜和細胞膜首先發生半融合，然後再完全融合，兩個膜完全融合以後，病毒的核衣殼進入細胞裡面，從而完成病毒複製的第一步，也是非常關鍵的一步。
在這次新冠病毒以前已經有6種可感染人的冠狀病毒，最早發現的是229E病毒，最晚的是MERS。新冠病毒主要進入人體呼吸道，它的傳播效率很高，但是它的病死率並不是很高。它的重要病理特點是有肺泡上皮的瀰漫性損傷和多核巨細胞形成。這和病毒侵入最早的一步，也就是受體結合病毒的進入是有關係的。
新冠病毒被發現以後，石正麗老師組很快證明不敏感細胞轉染ACE2受體以後，可以被新冠病毒感染，後來Pohlmann用實驗證明阻斷ACE2受體可以阻斷新冠病毒的感染，這樣看來從充分性和必要性都可以證明ACE2在細胞培養水平是新冠病毒主要的受體。我們在早期也確定了ACE2是SARS病毒必要和充分的受體。
前面我提到由ACE2介導的病毒的侵入過程，如何阻斷病毒侵入呢？我想分享一下對於大分子藥物的一些想法。
大分子藥物相對小分子藥物有很多優勢，包括給葯次數少、安全性高，耐葯屏障高，不受免疫優勢表位的影響。對疫苗接種反應不好的群體包括嬰幼兒、老年人都有效。
當然也有它的限制，比如給藥方式不便、生產工藝複雜、成本比較高等問題。
大分子藥物的研發也有很好的先例，比如RSV的帕利珠單抗，當然還有一系列的流感病毒和HIV單抗目前正在臨床實驗中。
抗新冠病毒的大分子藥物本質上可以分為兩種，一種是抗體，包括抗ACE2抗體和抗S蛋白抗體，另一種是融合蛋白，包括RBD-Fc融合蛋白和ACE2-Fc融合蛋白，他們作用機制的共同點是阻斷新冠病毒和ACE2的結合，當然它們有各自的優缺點。
比如ACE2-Fc融合蛋白能夠有效地中和病毒，病毒難以逃逸，可以「以不變應萬變」。它的缺點也比較明顯，比如它的工藝複雜和親和率一般。抗體是大分子藥物很重要的武器，抗體的優點是比較成熟，缺點是病毒對抗體容易產生突變，使抗體作用失效。
新冠病毒的受體結合域是緊促的，它是獨立摺疊的一個區域，可以被重組表達用於抑制病毒的感染。RBD-Fc融合蛋白在早期實驗中已經被證明可以用於有效阻擋SARS病毒的感染。
對於特異性中和抗體來說，最早的針對SARS的中和抗體是2004年發現的針對RBD的抗體，稱為80R。在領域內有很多小組都在很積極地研髮針對新冠病毒的抗體，新冠病毒
抗體最容易拿到的也是針對RBD的抗體，將來可以考慮表位更不容易變化和不容易逃逸的其他地方的抗體，但這些難度比較大。大分子抗新冠病毒藥物面臨的主要未知及挑戰，對於新冠病毒來說，大分子藥物面臨的主要挑戰，最重要的有兩個，第一個病毒是否有細胞和細胞間的傳播，病毒是否可以避開受體結合進入細胞？對於乙肝病毒來說，這是不可能的。但是有些病毒是可以進行細胞間傳播的，比如說HIV，可以有細胞間的傳播，這種細胞間的傳播會妨礙大分子藥物的作用效率。
對於冠狀病毒來說，研究比較多的是冠狀病毒小鼠MHV，在MHV裡面有自己的蛋白受體，也可以有唾液酸的受體，它們倆相互配合可以幫助病毒進入細胞。傳播階段，唾液酸也可以幫助完成細胞與細胞間的傳播。新冠病毒的受體是ACE2，是不是有唾液酸和糖分子的參與目前並不知道。但是新冠病毒基因組上並沒有編碼RDE的基因，RDE是以糖類進行擴散的病毒必須的酶，新冠病毒並沒有編碼RDE酶，所以它有用糖類分子進行繼續擴散的概率，但是不大。
還有一個問題，是否存在抗體依賴的病毒感染增強效應（ADE），所謂ADE效應在登革熱病毒裡面是廣為人知的，結合非中和性抗體的登革熱病毒可以通過旁路進入巨噬細胞裡面進行增殖，然後造成第二次感染，尤其是第二次感染和第一次感染的病毒株不一樣的時候，第二次感染的癥狀更重，發生ADE效應。
在冠狀病毒里，新冠病毒目前不知道是不是有這種ADE的效應，但是對SARS病毒和MERS病毒已有研究發現S蛋白的低親和力抗體，可以介導病毒進入免疫細胞，但並不能發生活躍複製，最終只發生流產感染。當然也可能會激起細胞因子等等反應，目前並不是很清楚。ADE的因素取決於抗體本身有多強，對下游信號的激活，尤其是ISG反應基因的激活程度等一系列因素，不光是對抗體治療，對疫苗研發也是很重要的考量。我的介紹就到這裡，謝謝大家。
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