王立銘：RNA藥物時代來臨了嗎？｜巡山報告
以下文章來源於王王王立銘 ，作者王立銘。
編者按
2020年，生命科學領域還有哪些研究值得回味？「智識前沿學者」、浙江大學教授王立銘最新 「生命科學·巡山報告」，回顧了一個純粹的基礎科學突破，一個革命性的藥物開發進展，並展望了人類基因大數據分析的可能性。
撰文 | 王立銘
大家好，我是王立銘。2021年1月6日，生命科學·巡山報告又和你見面了。
對於我們這一兩代人來說，剛剛過去的2020年實在是發生了太多「活久見」的事情，每個人都有自己刻骨銘心的體驗，我就不越俎代庖做年終總結了。
單就生命科學而言，剛剛過去的這一年有一個鮮明的主題，我不說你也知道，那就是新冠肺炎。在20世紀50年代開始的現代生物學革命之後，這是人類第一次遭遇一種突如其來、快速擴張、有巨大危險的全新疾病。全人類的生物科學研究力量被前所未有地動員起來，向著這種疾病，展開了 「飽和式救援」。
我猜，你肯定還是會抱怨特效藥來得不夠快，疫苗研發得不夠及時，對病毒來龍去脈的研究好像也不足以回答所有的困惑。但是公平地說，這一年當中，伴隨著全世界科學家發表的近10萬篇學術論文，關於新冠病毒的基礎生物學、關於疾病的救治經驗總結、關於藥物開發和評估、關於疫苗的開發和檢驗，人類的進展速度是史無前例的。
這期報告的時間正好是辭舊迎新。這段時間，我集中回顧了2020年發生的生命科學大事，也看了不少媒體評出來的2020年重大科學新聞，想看看有沒有漏掉什麼特別值得大家知道的東西。結果還真發現了兩件事，一件是純粹的基礎科學突破，另一件是革命性的藥物開發進展。今天，我就來講講它們的故事。
01 鳥類智慧的秘密
這是一個特別基礎但是腦洞特別大的科學突破。科學家們發現，鳥類的大腦結構里蘊含著智慧的藍圖。
當然，我這句總結肯定是不夠科學的。畢竟 「智慧」 這個詞，我們就很難給出一個科學嚴謹的定義。但是，不知道你有沒有這麼一個感覺，長期以來，關於鳥類的腦袋裡到底裝著什麼，我們人類其實是很困惑的。
這個困惑來自一個尖銳的對比：
一方面，我們知道有些鳥類其實是非常聰明的。
從密涅瓦的貓頭鷹到填海的精衛，甚至是《伊索寓言》里喝水的烏鴉，東西方人類的祖先都不約而同地認可鳥類的智慧。
科學研究也證明了這一點。不少鳥類可以熟練使用工具，即便把築巢行為排除在外，也有不少鳥類能夠叼起小樹枝幫它們夠到遠處的食物，有些烏鴉甚至能拼接幾段短樹枝，製造一個更長的棍子去夠食物。
還有，如果把喜鵲放到一面鏡子前，它們居然能夠順利地認出鏡子里出現的是自己而不是另一隻鳥。這說明它們可能具備非常高級的 「自我意識」。要知道，整個地球上也只有十種左右的生物具有這種能力，而且都是一般意義上特別智慧的生物，比如我們人類、黑猩猩、紅毛猩猩、海豚等。就連人類，也是差不多到了一歲半兩歲之後才逐漸具備這個能力的。
而另一方面，我們又長期有意無意地忽略了鳥類的這種智慧能力。
我猜，這主要是因為我們實在無法解釋這種能力。因為智慧這件事本身含義太豐富、太難定義，而且很多時候又特別主觀，所以我們對它的研究往往只能局限在人類當中。
如果真要推廣到動物世界，我們一般的策略是推己及人——根據人類大腦的各種特徵，按圖索驥到動物大腦里找相似，然後再根據這些相似反過來推測為什麼動物也具備人類的某種智慧能力，以及為什麼某種能力在動物之間有差別。
這麼說可能有點抽象，我來打個比方。
比如我們認為，人類的高級腦功能都是由大腦皮層，更準確地說應該叫 「新皮層」 來完成的。人類大腦長得有點像一個大號的核桃，表面布滿了各種褶皺。皮層就是這顆核桃外面那層薄薄的有顏色的膜，它的厚度只有幾毫米，從外到內還可以繼續分成6層。
與此同時，從前到後，從左到右，大腦皮層還能分成一個個垂直的、直徑在幾百微米尺度的結構單元，叫作 「功能柱」。每個功能柱的直徑大概是幾百微米，包含了完整的大腦皮層的6層。而在功能柱之間，神經細胞還能形成橫向的聯繫。
這麼看的話，薄薄的一張大腦皮層，可以看成是由數以億計的功能柱密密麻麻排列在一起而形成的結構。有點像一大堆粉筆密密麻麻裝在一個盒子里，然後每一支粉筆還都有六截兒，有六種不同的顏色。
請注意，在所有哺乳動物當中，包括人類在內，大腦皮層的組織結構都是非常類似的，都是六層，都是密密麻麻的功能柱。這樣一來，想要推己及人地做研究就比較方便了。
舉個例子。我們知道，視覺功能是在大腦里一個叫作「視覺皮層」的區域完成的，這個區域在整個大腦的後面，後腦勺那個地方。所以，如果要在哺乳動物里研究視覺的信息處理，我們就會關注動物大腦的類似區域。然後我們就會發現，不同動物的視覺信息處理有很多共性。
這種縱向和橫向的組織方式保證了視覺皮層能對視覺信息進行充分和精細的處理，最終在大腦中呈現出複雜生動的視覺圖像。
同時，我們也會研究人和動物的視覺皮層有什麼區別，比如尺寸不一樣、皮層的褶皺密度不一樣、發育過程不一樣等，並且從這些差異里推測為什麼人類和動物的視覺能力不同。
大致就是這麼一個研究路線。
但是，這套方法論對於鳥類是失效的。因為雖然鳥類能夠完成很多複雜的任務，表現出高超的智慧，但是鳥類的大腦結構和人類大腦完全不一樣。
之前人們普遍認為，鳥類大腦的結構完全不同，根本就沒有哺乳動物的大腦皮層。說得更形象一點，打開鳥類的大腦，我們看到的不是六色粉筆密密麻麻排列在一起，而更像是一個一個小乒乓球鬆散地堆在一起。這樣一來，想要解釋鳥類的智慧就變得困難了。
但是，這個難題在2020年得到了初步的解決。
2020年9月25日，德國魯爾大學的科學家們在《科學》雜誌發表了一篇論文?[1]?。他們把鴿子和貓頭鷹的大腦切成薄片，在顯微鏡下仔細追蹤神經纖維的伸展方向。結果發現，至少在鳥類大腦的某些核心區域，神經細胞的組織結構其實和哺乳動物的大腦皮層沒啥區別，也是橫向可以分成幾層，縱向可以分成一個個的圓柱體。
當然，如果你仔細看，仍然會發現，鳥類大腦的組織結構和哺乳動物不太一樣，比如到底哪一層和哪一層的神經細胞縱向產生聯繫，比如功能柱之間如何傳遞信息。但無論如何，至少從大腦的基本組織原則來說，我們可以說，人類和鳥類沒什麼區別。
順便說一句，大概是有意安排的結果，同一期《科學》雜誌還發表了一篇討論烏鴉的論文?[2]?。來自德國圖賓根大學的科學家們成功訓練兩隻1歲的烏鴉完成了一個很好玩也很燒腦的任務。
為了完成任務，烏鴉們需要緊盯顯示屏，在屏幕上出現一個紅色或者藍色色塊之後，做出合適的動作才能得到食物的獎勵。其實，如果僅僅是藍色轉頭、紅色不轉頭這樣的簡單反應，倒是不難，就是一個簡單的學習過程罷了，即便是果蠅這樣的小昆蟲也能完成。
但是，科學家們設計了一個挑戰：在紅藍色塊出現之前2.5秒，有時候屏幕上會快速閃過一個非常淺的灰色色塊。如果灰色色塊出現，烏鴉們需要做的動作就徹底被顛倒過來了——本來是藍色轉頭、紅色不轉，現在變成紅色轉頭、藍色不轉。也就是說，在根據紅色藍色信號做出反應的時候，烏鴉們還必須考慮整個事情的「大背景」。
這個任務烏鴉們完成得非常出色，幾乎可以做到100%的準確率。在很多科學家看來，這個發現意味著，烏鴉具備某種複雜的思考能力，而不僅僅是對一個外界刺激機械做出反應。
這兩個發現意味著什麼呢？
我覺得，一個特別重要的提示是，也許剛剛咱們描述的大腦組織方式，也就是多色粉筆整齊排列這個方式，可能是形成大腦複雜功能、形成智慧最好的方式。
在進化歷史上，鳥類和哺乳類已經分開生活超過3億年了，它們的共同祖先也許是一種不那麼聰明的爬行類動物。也就是說，它們各自的大腦結構和複雜智慧，都是分別獨立發展出來的。跨越3億年的時光，地球上最聰明的兩大類生物，最後殊途同歸，選擇了同樣一種大腦組織結構來承載智慧。這也許就說明，這種組織結構是最容易產生智慧甚至是唯一能產生智慧的。
既然如此，這個被進化兩次選中的結構也許對於人類設計人工智慧演算法或者製造類似人腦的計算機，都有強烈的提示作用。
02 RNA藥物時代開始
2020年12月11日，一款治療高血脂的新葯inclisiran在歐洲獲批上市，在美國上市應該也近在眼前?[3]?。這款藥物最早是由美國阿里拉姆（Alnylam）公司設計的，之後諾華製藥幾經輾轉，在2019年獲得了這款藥物的開發權，並最終在2020年底將其推向市場。
按說，降血脂藥物本身沒什麼值得討論的。大名鼎鼎的他汀類藥物，從1980年代開始就扎堆進入市場，讓幾大製藥公司賺得盆滿缽滿，還誕生過立普妥（阿托伐他汀）這樣歷史銷售額超過1600億美元的冠軍藥物。近幾年，新一代降脂藥物又紛紛問世，主要以大分子抗體藥物為主。
但是，inclisiran這個藥物仍然值得大書特書。因為它既不是傳統的小分子藥物，也不是一般意義上的大分子藥物，它是一個RNA分子藥物。
簡單來說，它就是一小段由幾十個鹼基連接而成的RNA鏈，經過一些所謂「糖基化」的化學修飾之後做成藥物，直接通過皮下注射進入人體。這些RNA分子進入人體的肝臟細胞以後，能夠尋找鹼基序列恰好互補的RNA分子，和它們結合在一起，然後啟動一個名為 「RNA干擾」 的過程，把這些RNA分子降解破壞掉。
我們知道，在人體細胞中，所有的蛋白質合成都需要兩個步驟——DNA到RNA的所謂 「轉錄」 步驟，和RNA到蛋白質的所謂 「翻譯」 步驟。RNA是抄寫DNA的產品，同時也是蛋白質生產的圖紙。要是一個RNA分子被破壞了，它指導生產的那個蛋白質自然也就沒有了。而一個特定的重要蛋白質沒有了，人體細胞的正常工作就會受到影響。這就是這一類藥物治療疾病的原理。
具體到inclisiran這個藥物，它專門針對一個叫作PCSK9的基因搞破壞。這是因為人們在1990年代發現，有一些人的PCSK9基因天生就不能工作，但這些人不光身體健康，血脂還特別低。這個發現就啟發大家開發一個專門破壞PCSK9蛋白質工作的藥物來降血脂。inclisiran就是這樣。
不光如此，在經過化學修飾以後，inclisiran的效用還特別長，打一針管半年。這對於需要長期管理的高血脂患者來說，當然是個好消息。
光說到這，好像這條消息還不夠刺激對吧？
別著急。在我看來，inclisiran的上市標誌著一個重要的歷史性時刻——RNA藥物的時代到來了。
傳統的人類藥物主要是各種小分子化學物質，比如阿斯匹林、二甲雙胍、布洛芬。它們一般是通過結合人體細胞中某一個或者幾個蛋白質分子，關閉或者開啟它們的工作來起到治療疾病效果。
在上個世紀後半葉，分子生物學的革命為我們帶來了大分子藥物，特別是抗體藥物。這些藥物本質上就是一個龐大的抗體分子，同樣能夠識別和結合人體細胞中的某一個蛋白質並且影響它的功能，從而治療疾病。比如，治療乳腺癌的藥物赫賽汀（曲妥珠單抗）、癌症免疫藥物可瑞達（帕博利珠單抗），都是這樣的藥物。
拿這次新冠來說，「人民的希望」 瑞德西韋就是小分子藥物，特朗普使用的來自美國再生元公司的雞尾酒藥物是抗體藥物。
但是，小分子藥物也好、抗體藥物也好，開發周期都非常長，動輒十幾年甚至幾十年，耗費的資源也是極其驚人的，消耗十幾億美元都不算什麼驚人的數字。因為這些藥物從篩選、設計到生產、人體測試，有大量的技術障礙需要克服，也有大量的未知因素會影響它們的安全性和藥效。往往一個成功藥物背後，有數以百計的失敗藥物墊底。
而所有這一切，最底層的原因都是：我們從原理上不知道怎麼設計一個小分子或者抗體藥物，使其能夠專一結合我們想要干擾的蛋白質分子。因此，藥物開發本質上是一個有點玄學和運氣色彩的工作。
但是，RNA藥物有可能徹底顛覆藥物研發的整個傳統邏輯。
RNA藥物的設計思想非常直接：人體里有哪個蛋白質作怪讓人得病，或者有哪個蛋白質只要消滅了就能治病，就針對哪個蛋白質的RNA序列設計一個能和它互補結合的短RNA鏈條，注射到人體，就完事兒了。
在上個世紀的分子生物學革命以來，人類對RNA分子的特性掌握得不說面面俱到，至少也是七七八八了。而且，相比小分子藥物和抗體藥物，RNA分子本身的特性也特別簡單，無非就是四種鹼基的排列組合。
也就是說，RNA藥物的設計思想和開發路線，要比之前的藥物開發簡單太多了，簡直是一種降維打擊。
這個道理我打個比方你就明白了。
傳統汽油車的開發是有很多玄學和歷史經驗在裡頭的，發動機什麼尺寸什麼材料，活塞設計成什麼形狀，傳動齒輪怎麼組合，都需要反覆測試。一家新公司底子薄、積累少，想要超過歐美日本的老牌企業是非常難的。但到了電動車時代，所有經驗都歸零了。因為電動車的動力無非就是電池加上一個電動馬達而已，複雜度大大下降。這也是特斯拉能夠彎道超車成為汽車行業市值第一的企業，國內新勢力造車廠一夜之間紛紛崛起的根本原因。
RNA藥物就有這樣的潛力。
當然，我也得強調一句，RNA藥物不是今年剛剛出現的。Alnylam這家公司之前已經把三款RNA藥物推向市場了，inclisiran只能排第四。
但是，前三款藥物都是針對罕見遺傳疾病的。原因也不奇怪，RNA藥物本質上可以看成是基因治療藥物，自然地，一個用途就是消滅出現了先天遺傳缺陷的蛋白質分子，治療罕見遺傳病。inclisiran是有史以來第一款針對大眾疾病的RNA藥物。
未來，這條藥物開發路線的潛力幾乎是無窮無盡的。還是那句話，人體里哪個蛋白質作怪讓人得病，或者哪個蛋白質只要消滅了就能治病，就針對哪個蛋白質的RNA序列設計一個能和它互補結合的短RNA鏈條，注射到人體，就完事兒了。
未來，人類藥物開發甚至有可能做到徹底個性化。
比如，一個人被診斷出了某種癌症，通過基因測序發現，這個病是他身體里某蛋白質發生了基因突變導致的。那麼醫生就可以直接在電腦上下單，訂購一款專門針對這個突變蛋白質的RNA藥物，工廠合成出來打一針，患者的癌症可能就迅速治好了。而且整個生產周期，即便在今天的技術水平下，也只需要一兩周時間就能完成。
2020年底，德國BioNTech公司和美國Moderna公司開發的兩款新冠病毒疫苗已經在美歐各國正式獲批上市。
這兩款疫苗都是RNA疫苗，開發邏輯和inclisiran有點類似，主體也是一段由四種鹼基組合而成的RNA鏈條。只是，inclisiran是干擾破壞細胞里原有的RNA、阻止蛋白質合成的，而新冠疫苗的RNA則是進入人體細胞，指導蛋白質合成的。它們是參照新冠病毒的基因組序列設計出來的，可以在人體細胞里生產新冠病毒表面刺突蛋白的一部分，釋放到血液中，供人體免疫系統識別和捕捉，從而形成對新冠病毒的免疫記憶。
根據上面的討論，我想你現在也能理解，為什麼在眾多疫苗開發路線中，RNA疫苗能夠率先撞線，而且可以保證每年十幾億劑的天量產能了。
相比傳統疫苗，RNA疫苗的設計開發步驟大大簡化，基本可以說，只要有病毒的基因組序列就可以開始疫苗設計。後續的生產環節也非常簡單，無非就是在實驗室里合成一段一段的RNA嘛。RNA疫苗還有一個巨大優勢，就是如果病毒出現了重大變異，原來的疫苗失效，也可以迅速重新設計和生產。
當然了，這是有史以來RNA疫苗第一次正式上市，並投入大規模應用，確實還需要一些時間檢驗它的安全性和有效性。
但和我剛剛對inclisiran的評論類似，如果這次新冠RNA疫苗能夠取得成功，那它的意義將遠遠超過新冠肺炎這一種疾病。人類的整個疫苗開發體系，都將會有一次革命性的升級。
從這個角度說，國產新冠滅活疫苗上市的消息當然非常值得我們高興，但是著眼於未來，RNA疫苗（也包括可能出現的DNA疫苗）這條技術路線是我們一定要努力去掌握的。
03 人類相貌的基因大數據分析
講完了前面兩個重量級的研究突破，還有個飯後甜點我想稍微聊一聊。
人類的很多生物學特徵，比如身高、頭髮顏色、智商高低、是不是內向、甚至能不能上大學、會不會暴力犯罪、是不是容易得糖尿病，都在很大程度上受到基因差異的影響。
這個結論本身是很可靠的，科學家們通過分析同卵雙胞胎之間的異同，就可以推測個八九不離十。但真正困難的地方在於，有沒有可能找到具體是哪些基因差異，通過什麼方式影響了什麼人類特性。
要是這個問題能被回答，人類將真正進入一個個性化時代。我們知道，現在的互聯網巨頭會根據你的瀏覽歷史、點擊記錄來給你做個性化推薦，要是把基因差異的信息也包括進去，那演算法也許還真能做到比你自己還懂你。
這個東西怎麼研究呢？
一個比較常用的研究方法叫作 「全基因組關聯性分析」，簡稱GWAS。簡單來說，人和人之間的基因序列差異其實很小，大概只有整個基因組長度的0.5%，這部分差異分散在整個基因組超過1百萬個位置上。因此，如果我們能夠測定每個人在這些位置上的基因差異，然後收集每個人的生物學特徵，兩套數據之間做一個關聯分析，就能知道哪些基因差異會在多大程度上影響什麼人類特徵。
這個邏輯說起來簡單，但真做起來有兩個技術障礙。
第一個障礙當然是要採集足夠多人的基因差異信息。
這個問題現在已經被比較好的解決了，特別是英國和美國的幾個機構已經進行了數百萬人的人類基因差異檢測。
但第二個障礙解決起來要更困難一些，就是要針對這些人採集到足夠精確和詳細的特徵。
有些特徵是比較容易採集的，比如身高、體重、血型、疾病歷史等，資料庫里可能本來就有。有些特徵定義起來簡單，發個問卷也就解決了，比如有沒有同性性行為、什麼政治傾向、什麼教育水平。但更多的指標是模糊不清，需要重新定義才能開始計算的。比如，一個人到底是什麼性格、長相如何、適合什麼工作、適合什麼配偶、抗風險能力如何、喜歡看什麼視頻、喜歡點什麼外賣……所有這些都不是非黑即白、能用幾個字描述的，需要一個系統的方法加以分析和提取。
就在剛剛過去的這個月，有篇發表在《自然·遺傳學》上的論文做了一個特別有趣的示範 [4] 。來自美國賓州州立大學的科學家們用剛剛咱們說的思路，研究了人類長相的遺傳學。
他們的研究方法是很有普適性的。因為長相和剛才咱們說的複雜特徵一樣，不是三言兩語就能描述清楚的，於是這些科學家就收集了來自美國和英國的8246個人的3D人臉圖像，每張臉都用7000多個點來描述。這樣一來，就把一張張生動的人臉簡化成了7000多個點的位置組合。
可想而知，這7000多個點的位置彼此之間是有聯繫的。人臉不管再變，結構上總是有一些基本規律的對吧？根據這些關聯，科學家又把對人臉的描述簡化成了63個變數的組合。到這裡，對人類相貌的評價就變成了一個純粹的數學問題。
之後，科學家們就把這8000多人的基因差異和他們的相貌差異對應起來，研究哪些相貌差異是哪些基因差異決定的。他們還真找到了200多個這樣的基因差異，有的影響嘴角的弧度，有的影響額頭的形狀，有的影響鼻子挺不挺……
當然，如果你非要問我這項研究有什麼用，我覺得大概率也並沒有什麼用。一個人的相貌大概率是基因決定的，這一點根本不奇怪。就算你知道哪些基因差異能夠如何影響相貌，也不可能用來整容，畢竟相貌是從小到大發育而成的，哪怕你現在做基因編輯也改不了了。
但是我覺得，這項研究為未來一定會到來的基因大數據時代做了一個很好的註腳。
利用基因差異研究人類疾病已經是非常常規的操作了。現在市場上大量的基因檢測產品，不管靠譜的還是不靠譜的，都是這麼發展出來的。但是，利用基因差異研究正常人的複雜特性就做得比較少了。從相貌出發，我想，更多的人類複雜特性都能被精確描述和研究。別忘了，互聯網平台已經掌握了很多人類的複雜行為特徵，如果和現成的基因數據結合起來，也許突破是指日可待的。
注意，一旦這種研究有了重要發現，天然就能和互聯網時代特別重視的精準投放、千人千面、個性化推薦結合起來。
這個情景，仔細想想還是有點可怕的。也許有一天，互聯網平台掌握了一個人的基因信息和一個人的行為習慣信息，兩相比較和結合之後，就能對一個人的性格、行為、愛好、習慣、健康情況、教育水平做出無比精準的推斷，然後為他推送最有針對性的廣告、產品和服務。而且，方式和時機還能選得恰到好處，讓你根本無法抗拒。
我覺得，這一天的到來大概是無可避免的。畢竟今天我們已經在通過上交我們的行為數據，換取精準便利的互聯網服務。如果上交基因數據能進一步提高服務質量，大多數人大概不會抗拒。
但是，考慮到基因數據對每個人來說都是唯一的、不可改變的、無法消除的，基因數據未來將會怎樣處理，如何監管，也會更加謹慎。
我想，在這一天到來之前，人類應該有足夠的智慧發展出一整套系統來處理互聯網上的數據所有權、使用權、隱私權和利益分配問題。考慮到基因科學的快速發展，這套機制的研究大概還需要更快一點、更有前瞻性一點才好。
好，這就是本月的巡山報告。一個月後，我繼續為你巡山。在這裡，也祝所有巡山報告的讀者們新年快樂！
參考資料
[1]https://science.sciencemag.org/content/369/6511/eabc5534
[2]https://science.sciencemag.org/content/369/6511/1626
[3]https://www.tctmd.com/news/inclisiran-approved-europe-lowering-ldl-cholesterol
[4]https://www.nature.com/articles/s41588-020-00741-7
