兩名新生兒患肺癌，竟因為「吸入」了母親的宮頸癌細胞
以下文章來源於賽先生 ，作者驍銘。
宮頸癌細胞通過分娩過程進入新生兒肺部，並讓他小小年紀就患上肺癌，此前全球沒有記載紀錄，圖源Pixabay
撰文 | 驍 銘
責編 | 葉水送
最近，日本兩個尚處於幼年階段（一個2歲、一個6歲）就罹患肺癌的小男孩引起國際醫學界矚目，他們在治療過程中均切除了肺葉，有關他們患癌的原因，著實會讓人大吃一驚。
一直以來，肺癌是癌症中的頭號殺手，常年居於各類癌症死亡率之首[1]，空氣污染、吸煙與遺傳因素都是肺癌發生的重要原因[2]，但這兩名幼兒患肺癌均因為他們的母親都是宮頸癌患者，她們在生產不久後都因癌症死亡。
2018年世界範圍內10種最常見的癌症類型，其中肺癌的致死率高居榜首。圖源：CA: A Cancer Journal for Clinicians。
01 腫瘤在母嬰之間的垂直傳播是否常見？
1月7日，國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）報道了兩例十分罕見的病例：兩名日本幼童患上肺癌的原因，竟是因為出生時「吸入」了母親的癌細胞?[3]。
沒錯，癌症的傳播途徑中確實有母嬰傳播這一項。早在1949年就有這樣的病例報道：癌細胞可穿越胎盤屏障進入胎兒體內，而且在以往的病例中，母親血液、皮膚和肺部的癌細胞可能是通過血液傳播的（經胎盤進行母嬰傳播），並通常可以向嬰兒的多個器官傳播（如腦、骨、肝和軟組織）。在一些病例中，也有一些嬰兒的腫瘤發生了自發性消退。
但這種病例十分罕見。為什麼罕見？畢竟胎兒和母親間存在胎盤屏障和同種免疫反應（alloimmune response），大大降低了這樣的傳播概率。有多罕見？大約每50萬個患癌母親只會產下1個患癌嬰兒[4]。
病例一：2歲，接受免疫治療、肺葉切除手術，母親因宮頸癌死亡
我們來一起看看這兩個病例。
第一個小病人年齡23個月，因咳嗽2周到醫院就診，可是CT檢查與組織活檢結果顯示：他兩側的肺葉中有很多個沿著支氣管分布的腫塊，病理學診斷為局灶性腺分化的肺神經內分泌癌。其母親在妊娠39周後通過正常分娩誕下此男嬰，且分娩前7個月並未檢測出宮頸病變。但在嬰兒三個月大時，其母親被診斷為宮頸鱗狀細胞癌。值得一提的是，患兒的母親此前並未接種過HPV疫苗。
因為當時母親腫瘤的組織學特徵與患兒的不同，因此並未懷疑腫瘤是母親 「傳染」 給兒子的。
但事情並沒有這麼簡單。
醫院使用高通量測序技術檢測了母親與患兒腫瘤組織中114個癌症相關基因的突變，並與他們的正常組織序列信息進行比對後發現：母親與患兒腫瘤中的KRAS和TP53基因存在相同位點的突變，患兒的腫瘤中缺乏Y染色體，且二者腫瘤組織中均檢測出18型HPV陽性。這些證據共同表明，腫瘤是由母體傳播給該患兒的。
對母親和患兒的腫瘤組織測序後發現，二者存在相同的基因突變，圖源NEJM。
此外，母親體內還存在47個外顯子的SNP（單核苷酸多態性）位點沒有遺傳給患兒。
最終，醫生使用納武利尤單抗（Nivolumab）對患兒進行了長達7個月的治療，並進行了肺葉切除術對其癌症進行根治。但患兒的母親卻沒有逃過此劫，因宮頸癌去世。
隨著治療周期的逐步進行，一號病人的肺部病灶在慢慢變小，圖源NEJM。
病例二：6歲，接受多輪化療、左肺切除，母親切除輸卵管兩年後仍去世
第二個小病人在發病時已經6歲了，也是個小男孩。
有一天，他感覺左胸疼痛，去醫院進行CT檢查後發現，左肺部有一個直徑6cm的腫瘤，並且被診斷為黏液腺瘤。但正常來說，在肺部原發性腫瘤中，這種類型的腫瘤很罕見。
這顆巨大的腫瘤佔據著小男孩的左肺與支氣管，經過半年的化療後腫瘤明顯減小（左三列圖），但於出院後三個月複發（最右側圖），圖源NEJM。
這個孩子的母親在懷孕期間曾檢出子宮頸息肉瘤，但由於當時的細胞學檢查為陰性，因此在妊娠38周後，該母親正常誕下此男嬰。分娩後進行的組織活檢發現該部位病變為腺癌，因此她在分娩後3個月進行了子宮與雙側輸卵管卵巢切除手術。
而這個得病的男孩，在接受了多輪化療之後，病情由好再轉到複發，最終不得不選擇切除左肺，且術後15個月再無複發。其母親也進行了輸卵管和卵巢的切除，最終在術後兩年死亡。
與第一個小病人如出一轍的是，這名患兒的腫瘤組織中的致病性基因突變與其母親一致，缺乏Y染色體、腫瘤組織中都檢測出16型HPV陽性。而關於第二位患兒為何直到6歲才出現臨床表現這一現象，研究者猜測可能是兒童的免疫反應影響了腫瘤的生長速度。
第二位小患者的腫瘤組織中同樣存在與母親腫瘤組織相同的SNP位點，圖源NEJM。
02 如何避免悲劇重現：打HPV疫苗、定期檢查
故事講到這裡就告一段落了。《賽先生》此前也科普了宮頸癌疫苗，事實上，女性如果在合適的年齡接種了HPV疫苗，能極大地降低宮頸癌的發生，也減少了許多家庭的悲劇。
從上圖中我們不難發現，宮頸癌在所有癌症發病率中位居第八位，這是一種很可怕的疾病，導致宮頸癌的一個最主要的原因就是HPV（人乳頭瘤病毒）持續感染。
據統計，90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染[5]，而預防該類病毒感染最有效的方法除了定期做好婦科檢查，就是接種HPV疫苗。
目前，二價、四價和九價HPV疫苗可針對不同類型的HPV，且均具有顯著的預防功能，為廣大女性提供一道堅實的防線[6]。
這兩個案例首次報道，在陰道分娩的過程中，嬰兒很容易將羊水及母體子宮分泌物吸入體內，從而通過羊水傳播的方式直接將癌細胞轉移給胎兒。因此，建議患有子宮頸癌的母親進行剖腹產，而不是自然分娩（具體情況，請遵從醫囑）。
該研究報道的癌症傳播方式，在世界範圍內極為罕見，因此，未來可能需要對這些患癌嬰兒進行多方位檢測，以將悲劇扼殺在萌芽之中。事實上，妊娠期的准媽媽們也一定要重視自己的健康，定期做檢查，為了一個健康的寶寶，也為了一個健康的你。
參考資料：
[1] Erratum: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2020, 70(4):313-313.
[2] 吳開松. IL-1基因多態性、吸煙、飲酒與非小細胞肺癌發生的相關性研究[D].武漢大學,2010.
[3] Arakawa A, et al. Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):42-50.
[4] Greaves Mel, Hughes William. Cancer cell transmission via the placenta.. 2018, 2018(1):106-115.
[5] 郭小青,等．宮頸癌的病因及治療方案[J]．養生保健指南,2018,000(038):283
[6]喬友林,趙宇倩.宮頸癌的流行病學現狀和預防[J].中華婦幼臨床醫學雜誌,2015,11(02):1-6.
