營養與健康所發現乳腺癌肺轉移調控新機制
2021年1月14日，《Cancer Cell》在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所研究員胡國宏研究組題為Cathepsin C Promotes Breast Cancer Lung Metastasis by Modulating Neutrophil Infiltration and Neutrophil Extracellular Trap Formation的最新研究成果，闡明了組織蛋白酶C（CTSC）在乳腺癌肺轉移過程中的作用、機理及臨床意義。
乳腺癌是發病率、致死率較高的惡性腫瘤。在包括乳腺癌在內的腫瘤類型中，轉移是造成病人死亡的主要誘因。2017年，研究組在Nature Cell Biology上發表的研究成果表明，中性粒細胞在乳腺癌肺轉移微環境中發揮重要作用，但其具體調控機制尚未清晰，阻礙了相關治療策略的開發和應用。
研究組博士研究生肖炎森、李佳濤、叢敏、何大灑等在胡國宏的指導下，發現腫瘤分泌的CTSC可作為乳腺癌肺轉移風險的一個血清學標記和治療乳腺癌肺轉移的新靶點。機制研究表明，CTSC通過調控轉移微環境中中性粒細胞的浸潤和中性粒細胞胞外陷阱（NETs）的形成，促進乳腺癌細胞發生肺轉移。腫瘤分泌的CTSC通過酶切激活中性粒細胞膜定位PR3促進中性粒細胞中IL-1β的成熟和釋放，從而上調中性粒細胞NF-κB信號通路和IL-6、CCL3等細胞因子的分泌，進而增加肺轉移微環境中中性粒細胞的累積。同時，腫瘤分泌的CTSC通過PR3-IL-1β-p38/MAPK上調中性粒細胞ROS水平，誘導中性粒細胞產生中NETs進而降解肺轉移微環境中抗腫瘤因子TSP-1。對自發肺轉移的原位移植模型小鼠施用特異性抑制CTSC的臨床二期小分子化合物AZD7986後，顯著抑制乳腺癌肺轉移的發生。
研究發現，CTSC是乳腺癌肺轉移中具有標記作用和功能的分子，說明了微環境對癌細胞轉移的重要調控作用，為治療乳腺癌病人的肺轉移提供了新的理論基礎。
胡國宏為論文通訊作者，肖炎森為論文第一作者。該研究得到山東大學齊魯醫院教授楊其峰、上海交通大學附屬第六人民醫院教授楊慶誠、復旦大學附屬中山醫院教授高強、上海交通大學附屬第一人民醫院教授王紅霞，以及營養與健康所研究員肖意傳、錢友存的支持。研究工作獲得科學技術部、國家自然科學基金委員會、中科院和上海市科學技術委員會的資助。
CTSC調控中性粒細胞及乳腺癌肺轉移的功能機制模式及卡通示意圖
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30660-7
