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在諾獎領獎台上,他預言自己的發現也將帶來災難|贈書

1945 年 12 月,亞歷山大·弗萊明因為發現青黴素的研究工作獲得了諾貝爾獎。在獲獎感言中,他卻指出:如果青黴素這樣的藥物使用不當,可能令細菌產生耐藥性,造成潛在的危險。

弗萊明的擔憂很快成為現實。第二年,英國的科學家發現一些感染釀膿葡萄球菌的患者已經無法被青黴素治癒。七年後,澳大利亞的同行也報告了類似的發現。全球首場抗生素耐藥性流行病,正在拉開序幕。

本文節選自《耐葯菌小史》,贈書規則見文末。

圖書信息

作者:[巴基斯坦] 穆罕默德·H.扎曼

譯者:金燁

出品方:中信出版·鸚鵡螺

在人類與致病菌之間,有一場由來已久的、不斷升級的「軍備競賽」。人類用抗生素來對抗致病菌,戰勝疾病;細菌則逐漸針對越來越多的抗生素髮展出耐藥性。隨著細菌越來越快地對各種抗生素表現出耐藥性,我們正面臨一場難以想像的公共衛生危機。

這是一部關於抗生素和耐葯菌之間漫長鬥爭的簡明醫學史,對耐葯菌的崛起進行了追根溯源的深入觀察。它揭示了微生物為何以及如何成為超級細菌,解釋了人類與病原體之間的鬥爭是如何走到今天這一步的,以及我們必須做些什麼來應對這場日益嚴重的全球健康危機。

作者簡介:

穆罕默德·H. 扎曼(Muhammad H. Zaman),波士頓大學霍華德·休斯醫學研究所生物醫學工程和國際衛生教授。他的研究成果發表在《自然》《科學》《柳葉刀》等學術期刊上,他的文章和專欄出現在《紐約時報》《赫芬頓郵報》《國家報》(西班牙)《日本時報》等世界各地的主要報紙上。

細菌毫不在乎國家政治或者科學家的個人問題,在它堅持不懈的持續努力下,它更是毫不在乎人類的時間。當弗萊明在斯德哥爾摩做自己的諾貝爾獎演講時,他並不知道自己的預言很快就要成真了。就在他發表演講後的一年內,一位傑出的細菌學家瑪麗 ·巴伯博士將會敲響第一次警鐘,警示人們一場新的大流行病即將到來。事情始於倫敦的漢默史密斯醫院。

在第二次世界大戰期間,巴伯致力於應對交叉感染的挑戰,也就是研究病人如何相互傳染。漢默史密斯醫院有一場鏈球菌膿毒症暴發,正在肆虐。和她在英國各地的同行一樣,巴伯使用青黴素來治療感染;也和她的英國同行一樣,她正在推進這種藥物的用藥極限。

1946 年,巴伯開始注意到自己在戰爭年代沒有看到的情況。她研究了取自患有各種感染的病人身上的樣本,看到他們不再對青黴素有響應。隨著調查的深入,她發現問題要比她想像的嚴重得多。耐藥性不僅是真實存在的,而且程度與日俱增。她的調查數據令人震驚、困惑,同時也讓人感到不安:在 100 名感染釀膿葡萄球菌的病患中,有 38 名對青黴素有了耐藥性

巴伯是一位嚴謹的研究人員,她遵循精確的標準,再三分析了自己的數據。她得出的結論大膽又超前。在 1947 年的一篇論文中,她寫道:「顯然,釀膿葡萄球菌菌株的青黴素耐藥性增加的主要原因正是青黴素的廣泛使用。」弗萊明的警告被瑪麗·巴伯大聲地重複了出來。現在,全世界必須做出響應,發布適當的警報。

英國公共衛生部(簡稱 PHL)成立於 1946 年,源於國內對人為威脅(具體說來,就是生物戰爭)的擔憂。從 20 世紀 30 年代起,就有著關於成立某個永久性實體部門的討論,目的是致力於保護公眾免受戰爭和衝突帶來的流行病威脅。在那個時候,英國依靠的一直是各所大學的科研努力,但政府想要在自己的掌控下成立一個新的研究機構。最終,衛生部部長將 PHL 置於醫學研究委員會(簡稱 MRC)的監管之下,之前的討論終於成為現實。

在戰後的幾年內,公共衛生部的主要任務就是向英國全國以及英聯邦各區提供免費的流行病學服務。公共衛生部機構設計如下:在倫敦西北區的科林達成立一個中心實驗機構,在牛津、劍橋、卡迪夫和紐卡斯爾建立區域站點網路。這一規劃最終經過擴展,涵蓋了 25 個較小的地區實驗室。

科林達的中心實驗機構成立後不久,就成為傳染病研究中心。同時,它還肩負起了調動全球資源以識別、了解並且追蹤流行病的責任,而這些流行病通常發源於英國之外的國家。到了 20 世紀 50 年代中期,大約在實驗室成立的 10 年後,將近有 1 000 人在科林達工作。來自世界各地的研究人員來此交流,尋求專家的幫助。許多科學家將自己的實驗結果發送給科林達實驗室,詢問某種特定疾病的致病菌菌株能否用來和他們儲存的樣本進行比較。當研究員菲利斯 ·朗特里在那裡工作的時候,她發起了一系列活動,這些活動將有助於定義面對感染時現代醫院的衛生章程。

朗特里在成長的過程中,表現得比她認識的大部分男孩子都聰明,包括她家族裡那些受過良好教育的醫生、護士和藥劑師的孩子。她 16 歲就進入大學學習,這在 1927 年的澳大利亞是一件了不起的大事,但這也沒有阻止她的第一位導師告訴她:「親愛的,有你在這裡真是太棒了,但是我們不會給予女性永久性職位。」(儘管他的實驗室缺少技術熟練的工作人員。)

弗蘭克·麥克法蘭·伯內特爵士給了朗特里第一份正式工作,而如今墨爾本市內有一座知名研究所以伯內特爵士的名字命名。朗特里在澳大利亞接受培訓之後,前往倫敦工作,隨後在戰爭中貢獻了自己的力量。這些經歷不斷磨礪她的技能。到了1950 年,在朗特里獲得了墨爾本大學的博士學位之後,她被視作噬菌體方面的專家,並且一直在悉尼皇家阿爾弗雷德王子醫院工作。

1952 年在悉尼皇家北岸醫院,醫生開始在新生兒體內觀察到一種不同尋常的感染。葡萄球菌感染也通過母乳餵養的嬰兒傳染給他們的母親。感染是一個問題,卻不是最讓人擔心的問題:當時人們已經大量使用青黴素治療該疾病,但它對這種神奇藥物毫無反應。

當時在兒科病房值班的醫生還包括卡萊爾·伊斯比斯特,她是醫院的首席兒科醫生。很快,她將成為澳大利亞最著名的兒科醫生,在一定程度上要歸功於當時極受歡迎的電台節目《廣播室內的女醫生》。1952 年,伊斯比斯特和她的同事比阿特利克斯 ·杜麗遭遇了一次危機,她們尋求朗特里的協助。病房內的葡萄球菌感染對她們的青黴素常規療法越來越沒有反應。她們急切地想知道,為什麼她們使用的藥物無法解決這些感染?朗特里著手研究,很快發現了一種新的葡萄球菌形態,這預示著全球首場抗生素耐藥性流行病的開始

朗特里使用噬菌體來識別導致感染的細菌類型。由於她有豐富的專業經驗,朗特里擁有一套眾所周知、國際通用的標準噬菌體樣本,用來給細菌菌株分類。她首先試用了這些噬菌體,看看是否有匹配的。沒有一個能匹配上,看來這確實是一種非常不同的葡萄球菌菌株。隨後,朗特里改造了她使用的噬菌體,而經她改造後的噬菌體發生了匹配。但這引入了一個新問題。現在,她顯然是全世界唯一一個擁有能夠識別出這種細菌噬菌體的人。

朗特里給羅伯特·威廉斯寫了信,他是英國科林達實驗室的同行,負責保存標準噬菌體。她把噬菌體和細菌一同寄給了威廉斯,威廉斯對它們都做了檢測,也將她改造後的噬菌體與標準名單做了比較。威廉斯確認了她的噬菌體是獨一無二的,而菌株也是獨一無二的。但是,他並不相信在遙遠的澳大利亞兒科病房內暴發的傳染病有什麼全球性的重要影響。他給朗特里的噬菌體起了一個相當沒有新意的名稱:「80 號噬菌體」(可能是因為這個噬菌體在科林達實驗室不斷變長的噬菌體名單上正好排到第 80 號)。

儘管威廉斯這麼認為,在加拿大還是暴發了一場類似的傳染病。就和朗特里的操作一樣,加拿大科學家創造出自己的噬菌體來研究細菌。然後,他們也將其送到了科林達實驗室。這件事仍然沒有給威廉斯留下什麼印象,他將新噬菌體編為 81 號。後續研究確認,儘管 80 號和 81 號噬菌體不盡相同,但是它們指向的是同一種感染。

到了 1956 年,耐藥性葡萄球菌菌株不僅出現在加拿大和澳大利亞,還出現在紐西蘭、英國和美國。全球大流行病中首個由於致病菌對一線抗生素產生耐藥性而出現的類型,迅速佔據了各大報紙以及雜誌的頭版頭條,比如《女士家庭雜誌》。

這場大流行病改變了全世界的醫院,尤其是感染病房的操作方式。威廉斯一開始並不在意,後來才慢慢做出回應;伊斯比斯特則表現得完全相反。一旦充分認識到對青黴素的耐藥性是導致感染暴發的原因,她就確定接下來會有越來越多的人關注如何預防耐藥性傳染病快速傳播。在她的病房內,隨後是全澳大利亞各地都出現了這種感染,她支持的做法是將感染的嬰兒與他們的母親隔離,並且制定新規則,盡最大可能縮短新媽媽分娩後停留在醫院的時間。耐葯菌感染的暴發直接影響了醫院的感染控制和衛生操作規範。這能夠阻止疾病傳播,卻沒有辦法治療已經患病的病人。人們需要的是新一代的抗生素。

隨著葡萄球菌產生耐藥性的消息在全球傳開,人們開始感到恐懼。為了緩解大家的焦慮,1959 年英國製造出一款名為甲氧西林的抗生素。它誕生的時機不可能更好了。甲氧西林是一種類似於青黴素的半合成抗生素,似乎能夠做到青黴素做不到的事情。它在感染青黴素耐葯菌的患者身上的療效尤其好。

PHL 的帕特里夏·傑文斯博士正在培養並且研究從英國各地送往實驗室的葡萄球菌菌株,這是她工作的一部分。這些菌株有上千份。但是,在 1960 年 10 月,她遇到了一些特別的東西。三份來自英格蘭東南部同一家醫院的檢測樣本,和其他地方來的都不一樣。這三份樣本表現出的耐藥性針對的不僅僅是青黴素,還有其他的一代抗生素,比如四環素和鏈黴素,當然也包括甲氧西林。

第一位患者在醫院的腎臟科病房,他入院檢查是為了摘除腎臟;第二位患者是照料第一位患者的護士;第三位則是兩個星期之後去同一家醫院看病的人。第三位患者甚至都沒住院,只是在門診部就診。經過仔細的反覆檢測,傑文斯得出了結論。她發表結果的研究報告開頭就對那些思慮周全的人發出了不祥的警告:「眾所周知,皮膚感染的患者可能成為醫院感染病的危險源頭,在這樣的情況下,發現了一位感染了甲氧西林耐藥性菌株的患者給我們增加了一個額外警告。」

帕特里夏·傑文斯的額外警告一開始無人關注。許多英國科學家質疑她的這一新型耐葯菌發現。他們的關注點仍然在青黴素耐藥性葡萄球菌上面,因此他們對於任何甲氧西林耐葯菌並不關心。其他來自東歐和印度的甲氧西林耐藥性報告也在很大程度上被忽略了。但是,情況將會發生改變。

大概在帕特里夏·傑文斯的實驗室以南 20 英里(約 32 千米)處,有一家大型兒科醫院,這是英格蘭第一家同類醫院。皇后瑪麗兒童醫院在第二次世界大戰中不幸遭遇了最嚴重的轟炸,因為它距離德軍瞄準的目標克羅伊登機場很近。即使醫院的結構類似於軍營,也無濟於事。在不斷面臨轟炸威脅的歲月中,這家醫院撤離了當地,過了不久在戰後重新開放,作為知名的感染者隔離和治療醫院而再次名聲大噪。

1959 年,皇后瑪麗兒童醫院是英國僅有的兩家使用甲氧西林的醫院之一。到了 1961 年,也就是帕特里夏 ·傑文斯發表那篇提出警告的論文的幾個月之後,醫生們注意到第一例新生兒體內存在甲氧西林耐藥性葡萄球菌的情況。在接下來的幾個月內,這種細菌傳到了其他病房,即便是在採取了新的隔離政策之後,耐葯菌株也仍然很難控制住,更不要說治療了。1962 年,皇后瑪麗兒童醫院的醫生們報告了第一例該耐葯菌相關的死亡病例。不久後,這種感染傳到了歐洲其他地方。

美國醫生很快注意到了來自大西洋彼岸的報告。但出於某個原因,美國幸免於難。自英國首次報告存在甲氧西林耐藥性之後的近 7 年間,美國沒有任何相關報告。

這樣的情況並沒有持續下去。最初,一位名叫馬克斯·芬蘭德的醫生帶領著自己的團隊檢測了針對所有療法的上千種葡萄球菌感染,證明了存在青黴素耐藥性。但是,甲氧西林的療效似乎挺好。1967 年年初,這位警覺的醫生開始了另一項研究,該研究歷時一年。直到經過了充分的研究,他的團隊才完成並提交了論文發表,此時已到了 1968 年。論文的第一行便是醒目的警告。從 18 位患者身上分離出的 22 個菌株表現出甲氧西林耐藥性。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌已經抵達波士頓,很快就將出現在全美各地的醫院內。

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