新方向：表觀遺傳學通過干預表觀遺傳學來抗衰老
「三分天註定，七分靠打拚，愛拼才會贏！」
其實仔細想想這首歌說的就是今天我們要講的內容——表觀遺傳學。
三分天註定：30%（虛指）是由基因型決定的——這是遺傳學要解決的問題；
七分靠打拚：70%（虛指）是後天的環境、生活習慣等決定的——這就是表觀遺傳學要解決的問題。
表觀遺傳學是指由DNA序列變化以外的機制引起的表型或基因表達的變化。表觀遺傳的改變可能是隨機事件和環境因素共同作用的結果。
表觀遺傳的機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA（NcRNA）對基因表達的調控等等。
2. 組蛋白是真核生物體細胞染色質與原核細胞中的鹼性蛋白質，和DNA共同組成核小體結構。它們是染色質的主要蛋白質組分，作為DNA纏繞的線軸，並在基因調控中發揮作用。
組蛋白修飾由乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖化、脫亞胺和脯氨酸異構化等幾種不同類型組成。其中，乙醯化和甲基化是與衰老相關的兩種最具特徵的修飾方法。這些修飾可以發生在核心內，氨基和C末端和球狀結構域內（發生較少）[2]。在細胞中具有固縮特性的染色質稱為異染色質（heterochromatin），包裝摺疊緊密。與常染色質相比，異染色質是轉錄不活躍部分，為非活性轉錄區，真核生物可以通過異染色質化而關閉基因的表達。組蛋白的修飾與染色質結構密切相關，會導致異染色質的變化，從而實現對基因表達的調控。
3. 非編碼RNA（NcRNA）能夠以序列特異性的方式控制基因表達。根據其前體結構、生物發生途徑和作用方式，ncRNA可分為小干擾RNA（SiRNA）、微RNA（MiRNA）、piwi相互作用RNA（PiRNA）、內源性小干擾RNA（endo-siRNA或esiRNA）、啟動子關聯RNA（Pras）、小核仁RNA（NoRNA）和sno衍生RNA。其中miRNAs是基因表達的重要細胞質調控因子。miRNAs通過mRNA降解和/或翻譯抑製作為信使RNA(mRNA)靶點的轉錄後調節因子[3]。
由於表觀遺傳研究的是「修飾」，或者我們可以理解為標籤，那麼不同的位置和功用就導致每個基因攜帶的標籤是不同的，而他們隨著衰老的變化也是不同的。我們把這些浮動的變化總結起來就是：
衰老時DNA主要在組成異染色質重複區域甲基化減少，而在啟動子CpGs區域發生高甲基化。針對大範圍的人群全基因組DNA甲基化模式縱向研究證實隨著年齡的增長，全基因組呈現低甲基化[5]。
2. 組蛋白修飾中與衰老顯著相關的為甲基化和乙醯化。組蛋白修飾與基因激活和基因抑制有關（可以理解為基因的控制開關）。
細胞中組蛋白的甲基化修飾和乙醯化修飾根據修飾的組蛋白位點不同而呈現增加、減少或重新分布的變化。其中甲基化的研究相對較多，但大多數關於組蛋白修飾的研究主要聚焦於利用甲基化酶或乙醯化酶改變模式動物壽命而不是統計修飾位置及具體發生的變化。
3. RNA的變化分為與基因表達直接相關的信使RNA（mRNA）甲基化的減少以及調控基因表達的miRNA的變化。目前，關於RNA在衰老中的變化的研究還比較少。
RNA甲基化是指N6-甲基腺苷（m6A）修飾後的mRNA，其往往比未修飾的表達量更高。老年人人外周血單核細胞（PBMC）中整體RNA甲基化水平以及編碼蛋白的mRNA甲基化水平相對於年輕人血細胞有所下降
雖然這些變化看起來並不清晰，但是隨著研究的深入，表觀遺傳對衰老還是有著多方面的影響的：
2. 表觀遺傳學還影響細胞衰老和癌症、阿爾茲海默症、糖尿病、動脈粥樣硬化等老年病。總的來說就是參與這些過程和疾病的基因，被表觀遺傳修飾了，導致了疾病的發生。
飲食習慣、環境污染程度、生活作息以及體育鍛煉或多或少會影響表觀遺傳，從而影響我們的壽命。
通過對大批同卵雙胞胎（DNA序列完全相同）的研究發現，在他們的生命早期，表觀遺傳學上是無法對雙胞胎進行區分的，但隨著年齡的增長和生活方式的變化，雙胞胎之間的DNA甲基化分布和組蛋白乙醯化方面會表現出顯著的差異，進而影響他們的基因表達[6]。這就是為什麼即使是同卵雙胞胎，兩個人也不會完全一樣，甚至如果環境差異大會讓雙胞胎有完全不同的發展，一個可能成為律師，另一個卻可能成為賭徒。
關於飲食對錶觀遺傳的影響，大家可以參看錶觀遺傳學時鐘文章鏈接。這裡我們主要說一說這個在抗衰老領域彷彿老生常談的「熱量限制」。
在對錶觀遺傳的影響方面，有研究發現，給野生型小鼠餵食無脂肪的飼料，小鼠中對肝功能至關重要的基因的甲基化程度降低（一般在老年鼠中這些基因是表現出高甲基化的）。在限制熱量的小鼠中年齡相關的甲基化改變被抑制[7]。對恆河猴進行熱量限制也可以阻止與年齡有關的DNA甲基化的變化[8]。這些改變是熱量限制抗衰老的又一機制。
2. 藥物
二甲雙胍：一項對18000多人的研究表明，用二甲雙胍治療的糖尿病患者的壽命不僅長於其他糖尿病患者，甚至比健康對照還要長。在用二甲雙胍治療的人類受試者中觀察到了升高的SIRT1水平[9]。我們之前的文章介紹過SIRT1是去乙醯化酶，參與表觀遺傳。
亞精胺：我們之前的文章中也介紹過，這是一種天然存在的多胺。它可以保持組蛋白H3處於低縮醛化狀態。多胺在酵母和人細胞老化過程中導致抗逆和細胞壞死率降低，延長果蠅、線蟲和人細胞的壽命。給衰老小鼠的飲食中加入亞精胺也減少了與年齡相關的氧化應激。亞精胺還能誘導酵母自噬，延長酵母的壽命。[9]
3. 空氣污染
暴露於空氣污染之中會調節表觀遺傳中的DNA甲基化，這些變化可能反過來影響炎症、疾病的發展和惡化風險。一些與交通有關的空氣污染成分，包括微粒物質(Pm)、黑碳(BC)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOx)和多環芳烴(PAHs)，都與DNA甲基化的變化有關，通常在暴露後會降低DNA甲基化。
在空氣污染中的暴露程度與DNA甲基化在整個生命過程中的變化有關，而且這種影響是累積的[10]。
累積的！累積的！累積的！重要的事情說三遍。所以，不要以為年輕的時候吸的廢氣，老了換個世外桃源就能緩過來……
4. 晝夜節律
說白了就是作息是否規律。
生理節律與能量代謝產物和染色質的結構高度相關，擾亂晝夜節律對不同物種的健康和壽命有負面影響。具有最接近24小時的固有生理周期的小鼠比具有較短或更長的固有生理周期的同品系小鼠壽命更長，進一步突出表明生理節律對於壽命的重要性。但是將生理節律與健康和壽命相聯繫的機制現在還不清楚[11]。
5. 體育鍛煉
體育活動促進哺乳動物健康地衰老，還可以防止人類認知能力下降。定期的體育活動可以使全因死亡率降低30%，並與長壽有關。
這可能是因為運動影響了染色質的動態，儘管其潛在機制尚不清楚。在大鼠骨骼肌中，衰老與SIRT 1活性下降有關，運動可以抵消這種效應。對人類來說，運動與增強AMPK活性、HDAC4和HDAC5的核排斥以及骨骼肌組織中的H3K36乙醯化相關。運動在衰老過程中的有益作用的分子機制，以及它們是否涉及染色質的變化，仍是尚未解決的問題[11]。
除此之外，科研人員正在嘗試通過直接靶向表觀遺傳來延長模式生物和人類的壽命。比如通過對組蛋白的甲基化和乙醯化修飾的調節來增加模式生物的壽命，不過還沒有實驗表明這些實驗結果可以推廣至人類。
即使我們的先天基因不佔優勢，我們還是可以通過後天的努力找補回來！
最後我來幫大家總結一下打拚的方向：管住嘴，邁開腿，遠離空氣污染，保證規律作息！至於二甲雙胍（gua）和亞精胺，大家可以在公眾號後台回復「二甲雙胍」或「亞精胺」查看專題文章。
最最後，關於表觀遺傳是否能夠遺傳：現在有發現表觀遺傳被傳遞給後代的現象，但是並不是所有的表觀遺傳都能傳遞下去，其中的機制尚不明確。
