硼替佐米（萬珂）
硼替佐米Bortezomib for Injection（萬珂）屬注射劑。硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑製劑。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發性骨髓瘤在內的腫瘤生長。本品用於多發性骨髓瘤患者的治療，有效性基於它的有效率。
硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑製劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質複合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調節特異蛋白在細胞內濃度中起到重要作用，以維持細胞內環境的穩定。蛋白水解會影響細胞內多級信號串聯，這種對正常的細胞內環境的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發性骨髓瘤在內的腫瘤生長。
利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸(cDNA)表達的細胞色素P450同工酶進行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產物。去硼酸化的硼替佐米代謝產物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給葯後10—30分鐘的血漿數據顯示，血漿中代謝產物的濃度比原形藥物低。
本品用於多發性骨髓瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過兩種治療，並在最近—次治療中病情還在進展。
本品的推薦劑量為單次注射1.3 mg/㎡，每周注射2次，連續注射2周(即在第1、4、日和11天注射)後停葯10天(即從第12至第2l天)。3周為1個療程，兩次給葯至少間隔72小時。
在臨床研究中，被確認完全有效的患者再接受另外2個周期的注射用硼替佐米治療。建議有效的患者接受8個周期的注射用硼替佐米治療。
劑量調整以及重新開始治療
當發生3級非血液學的或任何4級血液學的毒性(不包括下面討論的神經病)時，應暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25%(例如： 1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡；1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡)。如果患者發生與本品治療有關的神經痛或周圍感覺神經病，應按下表推薦的調整劑量進行治療。如果患者本身患有嚴重的神經病，只有權衡利弊後方可使用本品。
當發生與本品治療有關的神經痛或者外周感覺神經病時推薦的劑量調整
外周神經病癥狀和體征的嚴重程度 用法用量調整
1級(感覺異常或者反射喪失)，不伴有疼痛或者功能喪失 不改變
1級，伴有疼痛或者2級（功能障礙，但不影響日常生活） 劑量降至1.0mg/㎡
2級，伴有疼痛或者3級（不影響日常生活） 暫停本品的治療直至毒性緩解後恢複本品的的治療，劑量降至0.7mg/㎡，並且改為每周注射一次。
4級（永久的感覺喪失，功能障礙） 停止本品的治療。
NCI常見毒性標準
【給藥方法】
本品須用3.5ml生理鹽水完全溶解後在3—5秒內通過導管靜脈注射，隨後使用注射用0.9%氯化鈉溶液沖洗。
臨床研究
2部分顯效：要求最少6周兩次測定，血清骨髓贍蛋白減少≥50%和/或尿骨髓瘤蛋白減少≥90%；鈣和骨疾病穩定。
3臨床緩解(SWOG)：要求最少6周兩次測定，血清骨髓瘤蛋白減少≥75%和/或尿骨髓瘤蛋白減少≥90%：鈣和骨疾病穩定。
在此研究中，對本晶的顯效率與先前治療的次數和類型無關。骨髓中漿細胞大幹50%或者有細胞遺傳學異常的患者存在顯效下降的可能性。試驗中觀察到本品對染色體13異常的患者有效。
對54名多發性骨髓瘤患者進行的量效關係研究中，注射本品每次1.0mg/m2或1.3mg/m2，每周注射2次，連續2周，停葯1周。兩個劑量均觀察到完全顯效，總顯效率(CR PR)分別為30% (8/27)和38% (10/26)。
不良反應
在兩項臨床研究中，228名多發性骨髓瘤患者接受本品治療，劑量為1.3mg/m2，每周注射2次，連續注射2周後停葯10天(即21天為1個療程)，最多持續8個療程。
最常見的不良事件有虛弱(包括疲勞、不適和乏力)(65%)、噁心(64%)、腹瀉(51%)、食慾下降(包括厭食)(43%)、便秘(43%)、血小板減少(43%)、周圍神經病(包括周圍感覺神經病和周圍神經病加重) (37%)、發熱(36%)、嘔吐(36%)和貧血(32%)。
14%的患者至少有過一次4級不良反應，最常見的不良反應為血小板減少(3%)和中性粒細胞減少症(3%)。
嚴重不良事件
嚴重不良事件的定義為，無論是否有因果關係任何導致死亡、危及生命、導致住院或延長住院時間、造成明顯殘疾或為重大的醫療事件。在研究過程中，228位患者中共有113位(50%)發生了嚴重不良事件。最常見的嚴重不良事件包括發熱(7%)、肺炎(7%)、腹瀉(6%)、嘔吐(5%)、脫水(5%)和噁心(4%)。
18%的患者因研究者認為與藥物相關的不良事件而導致停葯，停葯原因包括周圍神經病(5%)、血小板減少(4%)、腹瀉(2%)和疲勞(2%)。
最常見的不良事件列於表4，發生率≥10%的不良事件均包括在內。單臂研究通常不能鑒別不良事件是由藥物造成還是患者基礎疾病所致。
表4：最常見的不良反應(≥10%) (N=228) 所有的患者(N二228)In(%)]
不良反應 所有事件 3級事件 4級事件
虛弱 149 (65) 42(18) I (<1)
噁心 145 (64) 13(6) 0
腹瀉 116 (51) 16(7) 2 (<1)
食慾下降 99 (43) 6(3) 0
便秘 97 (43) 5(2) 0
血小板減少 97 (43) 61(27) 7 (3)
周圍神經病 84 (37) 31(14) 0
發熱 82 (36) 9(4) 0
嘔吐 82 (36) 16(7) l (<1)
貧血 74 (32) 21(9) 0
頭痛 63 (28) 8(4) 0
失眠 62 (27) 3(1) 0
關節痛 60 (26) 11(5) 0
肢體痛 59 (26) 16(7) 0
浮腫 58 (25) 3(1) 0
中性粒細胞減少症 55 (24) 30(13) 6 (3)
感覺異常和遲鈍 53 (23) 6(3) 0
呼吸困難 50 (22) 7(3) 1 (<1)
眩暈 48 (21) 3(1) 0
皮疹 47 (21) 1(<1) 0
脫水 41 (18) 15(7) 0
上呼吸道感染 41 (18) 0 0
咳嗽 39 (17) 1 (<1) 0
骨痛 33 (14) 5 (2) 0
焦慮 32 (14) 0 0
肌痛 32 (14) 5 (2) 0
背痛 31 (14) 9(4) 0
肌肉痙攣 31 (14) l (<1) 0
消化不良 30 (13) 0 0
腹痛 29 (13) 5 (2) 0
認知不全 29 (13) 1 (<1) 0
低血壓 27 (12) 8 (4) 0
僵直 27 (12) 1 (<1) 0
帶狀皰疹 26 (11) 2 (<1) 0
瘙癢 26 (11) 0 0
視力模糊 15 (11) 1 (<1) 0
肺炎 13 (10) 12(5) 0
虛弱
虛弱(疲勞、不適、乏力)：有65%的患者報告出現虛弱，主要為1、2級不良事件。疲勞首次發生的報告多出現在第1、2療程中。18%患者的虛弱為3級不良事件。2%患者由於疲勞而停止治療。
胃腸道不良事件
在研究中多數患有胃腸道不良事件，包括噁心、腹瀉、便秘和嘔吐。2l%的患者發生3、4級胃腸道不良事件，13%的患者發生嚴重不良事件。7%的患者嘔吐和腹瀉為3級不良事件，少於1%的患者嘔吐和腹瀉為4級不良事件。5%的患者因胃腸道不良事件而停止治療。43%的患者出現食慾下降(厭食)，食慾下降為3級刁；良事件的發生率為3%。
血小板減少
在使用本品治療期間，43%的患者出現血小板減少，其特徵為在使用本晶治療期間(第1到11天)血小板數量下降，在停葯期(第12到2l天)血小板數量恢復到基線。血小板減少達到3、4級的患者分別為27%和3%。4%的患者因血小板減少而停止治療。
周圍感覺神經病
37%的患者出現周圍神經病、周圍感覺神經病和周圍神經病加重。14%的患者周圍神經病為3級，沒有發生4級。在整個療程中均觀察到新發病或現有神經病加重。6%的患者因神經病而停止治療。超過80%的受試者在入組評估時發現有周圍神經病的體征或癥狀。入組評估時沒有神經病的患者有5%(2/41)發生了3級周圍神經病。停止治療後，有些患者的癥狀會得到改善或恢復到入組水平。
發熱
有36%的患者出現發熱(>38℃)的不良事件，被確定為3級的佔4%。
中性粒細胞減少症
24%的患者發生中性粒細胞減少症，達到3級的為13%，4級的為3%。發熱中性粒細胞減少症的發病率低於1%。
低血壓
12%的患者發生低血壓(包括體位性低血壓)，大多數為1級和2級，3級佔4%，沒有4級。發生體位性低血壓的患者在人組時沒有體位性低血壓，1/2的患者有高血壓病史，l/3的患者有周圍神經病。在使用本品治療期間，可能需要調整抗高血壓藥物的劑量。4%的患者發生低血壓(包括體位性低血壓)的同時還伴有暈厥。
臨床中不良事件
臨床研究中的嚴重不良事件：下面列舉了約580名患者中發生的嚴重不良事件(以上未提及)，這些不良事件被認為至少可能與研究藥物有關，患者至少使用本品進行單葯治療或與其它化學療法聯合使用。這些研究是在血液惡性腫瘤和實性瘤患者中進行的。
血液和淋巴系統疾病：彌散性血管內凝血。
心臟疾病：房性纖顫惡化、房性撲動、心臟澱粉樣變性、心臟停搏、充血性心衰、心肌缺血、心肌梗塞、心包積液、肺水腫，以及室性心動過速。
胃腸道疾病：腹水、吞咽困難、糞便嵌塞、出血性胃炎、胃腸道出血、嘔血、麻痹性腸梗阻、大腸梗阻、小腸梗阻、大腸穿孔、口腔炎、黑糞，以及急性胰腺炎。
肝膽系統：高膽紅素血症、門靜脈血栓形成。
免疫系統疾病：過敏反應、藥物過敏，以及免疫複合物介導的過敏。
感染：菌血症。
損傷、中毒和併發症：骨折和硬膜下血腫。
代謝和營養失調：低鈣血症、高尿酸血症、低血鉀症、低鈉血症和腫瘤溶解綜合征。
神經系統：共濟失調、昏迷、眩暈、發音困難、家族性自主神經功能異常、顱內麻痹、癲癇大發作性驚厥、出血性中風、運動功能障礙、脊髓受壓、一過性缺血。
精神病：激越、精神錯亂、精神障礙、自殺性意念。
腎和泌尿系統：腎結石、雙側腎積水、膀胱痙攣、血尿、尿失禁、尿瀦留、腎衰、急慢性增生性腎小球腎炎。
呼吸，胸和縱隔系統：急性呼吸窘迫綜合征、肺萎陷、慢性阻塞性呼吸道疾病加重、吞咽困難、呼吸困難、勞累性的呼吸困難、鼻出血、咳血、組織缺氧、肺侵潤、胸腔積液、肺炎、呼吸窘迫、呼吸衰竭。
血管：腦血管意外、深部靜脈血栓形成、末梢栓塞、肺部栓塞。
注意事項
請在醫生指導下使用。本品為抗腫瘤藥物，配製時應小心，戴手套操作以防皮膚接觸。
禁忌
對硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。
周圍神經病
使用本品治療可能會導致周圍神經病，主要是感覺神經，雖然也有極少感覺運動神經病的報道。以前就存在周圍神經病癥狀(腳或手有麻木、疼痛或灼燒感)或周圍神經病體征的患者在使用本品治療期間神經病的癥狀可能加重。建議監測此類患者神經病的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經痛。如果患者出現新的周圍神經病或其癥狀加重，本品的劑量和治療方案則需要進行調整。關於周圍神經病隨訪的資料有限。在急性神經病患者的治療中，大於70%的患者以前使用過具有神經毒性的製劑，80%的患者在入組基本狀況評估時具有周圍神經病的體征或癥狀。
低血壓
使用本品治療可能導致12%的患者出現直立性或體位性低血壓。此現象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用本品。可以通過調整抗高血壓藥物、補液或使用鹽皮質類激素治療直立性或體位性低血壓。
心力衰竭
觀察到患有心臟疾病或危險的患者發生急性充血性心衰或惡化。此類患者應密切監測。
試驗室檢查
在使用本品治療期間應密切監測全血計數。
血小板減少症
約43%的患者在整個治療期間發生血小板減少，通常在治療的第11天達到最大程度，在下一個療程中得到恢復。平均來說，血小板計數降低和恢復貫穿8個治療周期，並且未觀察到累積血小板減少的現象。平均血小板計數最低值約為基線的40%。血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數的聯繫列於表5。在每次給葯前應對血小板計數進行監測。當血小板計數<25，000/μl，應停止治療，劑量降低後重新開始。由醫生決定使用輸血的方法。已有因本品引起的血小板降低造成胃腸或大腦內出血的報道。
表5：血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數的聯繫
治療前血小板計數 患者人數(N=228) 血小板計數<10，000/μl的患者人數
≥75,000/μl 186 1(1%)
≥50,000/μ1-<75,000/ul 15 2(13%)
≥10,000/μl—<50,000/μl 27 8(30%)
胃腸道不良事件
在使用本品治療可能引起噁心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐葯和止瀉藥治療。如果患者脫水，應補充體液和電解質。因為患者接受本品治療可能引起嘔吐/腹瀉，應告知患者採取適當的措施以避免脫水。應告知患者如果出現眩暈、頭暈、或虛脫應諮詢醫生。
腫瘤溶解綜合征
因為本品是細胞毒素劑，並且可以快速殺死惡性細胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的併發症。在治療前處於高腫瘤負擔的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險。
肝功能損害的患者
本品通過肝酶代謝，所以本品在肝功能損害患者體內的清除可能下降。這類患者在使用本品治療時應嚴密監測其毒性。
腎功能損害的患者
尚無肌肝清除率低於13ml/min的患者或進行透析患者的用藥資料。腎功能損害的患者在使用本品治療時應嚴密監測其毒性。
孕婦及哺乳期婦女用藥
●妊娠婦女
育齡婦女在使用本品治療期間應避免受孕。
臨床前毒理學研究顯示，在器官發育期給大鼠（0.075mg/kg即0.5mg/㎡）和家兔(0.05mg/kg即0.6mg/㎡)注射最高試驗劑量的硼替佐米未產生畸形。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/㎡的一半（以體表面）為基礎計算。
在器官發育期給懷孕的家兔注射0.05mg/kg(0.6mg/㎡)，表現出明顯的流產以及胎仔成活率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/㎡的一半（以體表面積為基礎計算）。
尚未進行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對妊娠婦女尚未進行足夠的正規研究。如果在孕期使用本品或在治療期間受孕，孕婦應被告知本品對胎兒可以存在的危害。
在使用本品治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，並且避免哺乳。
●哺乳期婦女
尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒於許多藥物經人體乳汁分泌，以及用含有本晶的乳汁餵養嬰兒可能引起潛在嚴重不良反應，應建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。
【兒童用藥】
尚不明確。
【老年患者用藥】
參加臨床試驗的202名患者中，35%的患者≥65歲。65歲以上和65歲以下患者的顯效率分別為19%和32%。256名患者安全性分析顯示，對於50歲以下患者、51—65歲患者、65歲以上患者，3級和4級不良事件的發生率分別為74%、80%和85%。
藥物相互作用
尚未進行正規的藥物相互作用研究。
人體肝微粒體的體外研究表明硼替佐米是細胞色素P450酶系3A41、2D6、2C19、2C9和1A2的底物。與細胞色素P450 3A4的抑製劑或者誘導劑合用時，應密切監測毒性的發生或有效性的降低。
在臨床試驗中，有糖尿病患者口服降糖葯後出現低血糖症和高血糖症的報道。在使用本品治療時，應密切監測口服抗糖尿病葯患者的血糖水平，並注意調節抗糖尿病葯的劑量。
告知患者應謹慎合用可能會引起周圍神經病的藥物(如胺碘酮、抗病毒藥、異煙胼、呋喃妥因或他汀類)及引起血壓降低的藥物。
藥物過量
猴子的心血管安全性藥理學研究顯示，靜脈注射的致死量與血壓下降、心率增加、收縮力增加，以及末梢致死性低血壓有關。給猴子注射本品3.0mg/m2或更高劑量（約為臨床推薦劑量的2倍），在給葯後1小時出現進行性低血壓，12~14小時內死亡。
在臨床試驗中，尚無藥物過量的報告。給成人注射的最高劑量達到每周2.0mg/m2。如藥物過量，應監測患者的生命體征，並採取適當的支持治療以維持血壓和體溫。
