遏制化療抗性納米顆粒顯著延長存活期關鍵靶點
最近，匹茲堡大學的科學家們破解了癌細胞抵禦化療的機制和其中的關鍵蛋白分子Xkr8。據此，他們成功開發了一種抗癌納米顆粒，可以將Xkr8靶向藥物、化療藥物同時遞送到腫瘤中。接受這種聯合治療方案的小鼠體內的腫瘤尺寸相比於那些僅接受一種治療的小鼠顯著縮小，而且存活時間延長。這些成果於近期發表在知名學術期刊《自然-納米技術》中。
幾十年來，化療一直是癌症治療的主流療法，為無數患者延長了壽命。但它的短板也是顯而易見的——化療藥物的選擇性差，在殺傷癌細胞的同時會損傷正常的組織細胞，繼而引發一系列毒副作用，因此醫生在用藥時必須在殺死癌細胞和傷害健康細胞之間取得平衡，從化療中倖存的癌細胞往往會發展出對化療藥物的抵抗性，導致患者之後的化療效果大打折扣。正如文章的通訊作者Song Li博士在行業媒體Fierce Biotech的採訪中所言：「化療可以殺死腫瘤細胞，但它有著局限性，腫瘤細胞有很多辦法活下來。」
癌症化療耐藥性背後的機制主要集中在磷脂醯絲氨酸（PS），這是細胞中普遍存在的一種磷脂分子，通常位於細胞膜的內層。健康細胞中的PS參與了細胞凋亡過程，當細胞內的PS移動到外部時，這個細胞就會被免疫系統標記為「摧毀」。當癌細胞暴露於化療藥物中，這一過程發生了異常。癌細胞將PS移動到細胞表面，但PS外露並沒有被標記為「摧毀」，反而讓免疫系統不破壞它們。在此情形下，即使大部分的癌細胞被化療藥物摧毀，倖存下來的癌細胞最終仍會導致癌症複發。如何阻斷PS從細胞膜內部向外轉移成為攻克癌症耐藥性的關鍵所在。
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以往曾有研究者嘗試過製造針對PS的抗體，一些PS抑製劑藥物與其他療法的治療組合也已經步入臨床研究階段，但由於PS參與了健康細胞的重要生理過程，這種治療方法存在著嚴重副作用的風險。在這篇研究中，研究者們另闢蹊徑，與其抑制PS活性，不如阻止PS從細胞內暴露於外部。為此，該團隊將目光投向了Xkr8蛋白，這是一種調節PS從細胞內部向表面移動的分子。在本篇研究中，當研究者用常見的化療藥物處理癌細胞系時，Xkr8的水平急劇上升，這一現象啟發了他們——如果在化療時同時阻斷Xkr8的產生，或許可以防止癌細胞對化療產生耐藥性。研究人員最終選擇將siRNA和化療藥物聯合使用，並利用納米顆粒（直徑＜100nm）向體內同時遞送這兩種藥物。
當研究人員將納米粒子注入患有實體瘤的小鼠體內時，約有10%的粒子到達了腫瘤部位。這與其他的納米顆粒遞送技術相比是一個重大改進——根據既往研究報道，其他納米顆粒的中位傳遞率僅為1%。此外，抑制Xkr8的siRNA可以有效防止PS驅動的化療抵抗。經該療法治療的癌細胞中的PS蛋白以及和免疫抑制有關的分子水平顯著下降，小鼠體內抗腫瘤免疫反應增強、腫瘤生長速度減緩了約3倍。當這種納米顆粒藥物與免疫檢查點PD-1抑製劑聯合使用時，治療效果更好：超過一半的胰腺癌和結腸癌小鼠在接受納米顆粒藥物和PD-1抑製劑治療後達到180天的存活期，而在單獨接受納米粒子治療的小鼠，僅有60%存活時間達到30天。未接受任何治療的小鼠在20天左右便已死亡。
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科學家們希望將這些研究發現轉化到臨床上，但在實現臨床應用前仍有一些問題有待闡明，比如除了本研究所用的化療藥物之外，其他的化療藥物是否也會誘導Xkr8的表達？目前相關研究工作正在進行中。Song Li博士在新聞稿中表示，「不能保證腫瘤細胞以同樣的機制對所有化療藥物產生抗性。面對不同的化療藥物時腫瘤細胞可能會有不同的反應。」此外，該團隊還需要進一步的實驗以確保靶向Xkr8不會對健康組織造成傷害，並且納米粒子沒有毒性。
儘管還有大量的研究工作要做，但這項研究結果依然前景廣闊，它不僅發現了腫瘤治療的新靶點Xkr8，而且進一步證明了Xkr8靶向療法與化療相結合對多種癌症的療效。此外，本研究所開發的納米顆粒載體有望將這一聯合治療策略推進到臨床。Song Li博士表示，雖然這項工作是一項轉化研究，但它也有助於推進我們對基礎生物學的理解。
