國產新冠葯登NEJM：療效不劣於Paxlovid
《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表一項中國非劣效性3期隨機對照臨床試驗，其結果表明，對於有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續臨床康復時間方面，國產VV116非劣於Paxlovid（4天 vs. 5天；風險比，1.17；95%置信區間，1.02~1.36），且不良事件更少。
這項試驗由上海瑞金醫院趙任教授、上海仁濟醫院皋源教授和上海瑞金醫院寧光院士牽頭，在7家上海醫院開展，是omicron變異株流行期間首個針對Covid-19患者開展的國產口服抗病毒藥物「頭對頭」3期臨床試驗。VV116是由中國科學院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術研究所等單位共同研發的一種新冠病毒RNA複製酶小分子抑製劑。
這是NEJM發表的首個中國自主研發的新冠創新葯臨床試驗，其在3~5月的上海極度困難時期高質量完成，尤為難能可貴。《NEJM醫學前沿》特邀藥理學家、中科院院士丁健教授和呼吸重症專家曹彬教授分別從藥理學和臨床試驗角度解讀這項研究。
VV116 vs. Paxlovid頭對頭比較
——突發傳染病高標準臨床試驗的艱難探索
王業明，曹彬*
中日友好醫院呼吸與危重症醫學科；國家呼吸醫學中心；中國醫學科學院呼吸病學研究院
*通訊作者
突發公共衛生事件下開展臨床試驗本身就面領諸多困難，尤其是需要與疫情搶時間，在暴發窗口期完成新葯的效力驗證，最為關鍵的就是快！這樣的臨床試驗結果將為後續該傳染病再次暴發或者大流行提供重要的參考價值。
VV116是我國首個國產靶向新冠病毒RdRp的小分子藥物抑製劑。在2022年3至5月的上海疫情期間，研究者快速設計並開展了一項頭對頭的非劣效性臨床試驗（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前該藥物臨床試驗結果通過同行評議，於北京時間12月29日在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上發表[1]。該研究首次報道了omicron流行情況下使用VV116和Paxlovid對高危因素的人群癥狀改善時間的數據，可以為後續臨床試驗設計以及臨床用藥指導提供重要參考價值。
為更好理解研究初衷和臨床試驗設計，有必要先梳理一下當時臨床試驗的背景。首先，一系列高質量臨床研究相繼證明：小分子抗病毒藥物molnupiravir（莫努匹韋；發病5天內）、Paxlovid（發病5天內）和瑞德西韋（發病7天內）早期使用，可減少具有高危因素人群重症和死亡事件發生。這些臨床試驗主要集中在2020~2021期間，主要流行delta毒株，而且大多數受試者未接種新冠疫苗。
但在VV116研究設計時，有幾個重要因素需要考慮：（1）上海的流行毒株為omicron BA.2，致病力較delta下降；（2）我國上海地區大部分人群完成了疫苗接種；（3）Paxlovid已經被我國CDE批准並被納入衛健委診療方案，成為具有高危因素人群標準抗病毒藥物。研究團隊設計了多中心隨機對照非劣效的臨床試驗，旨在評估VV116 vs. 對照藥物（輝瑞Paxlovid）對輕型和普通型具有高危因素的Covid-19患者的療效。
初始臨床主要終點設置了轉重和癥狀恢復時間。研究團隊為了搶時間，妥協了部分嚴謹性，包括未開展雙盲設計（因為雙盲需要進行藥品準備）。從試驗過程文件，我們可以發現VV116臨床試驗最終放棄了雙終點，僅保留了癥狀緩解時間這一個臨床終點。可能是由於研究團隊在試驗執行過程中發現omicron致病性下降，導致重症事件發生概率極低。也正如預期，結果表明兩組進展為重型的受試者人數為0。
也就是說，研究團隊並非直接以癥狀改善時間作為臨床終點，進行非劣臨床試驗設計，而是原計劃以臨床轉重作為終點開展的非劣設計。奈何omicron致病性下降導致該終點無法實現，研究團隊被迫選擇癥狀改善作為終點。
最終VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者。人口學信息和基線情況結果表明僅有23.4%未接種新冠疫苗；92.1%屬於輕型。主要終點（臨床癥狀恢復時間）結果表明，VV116 組中位癥狀恢復時間為4 天，Paxlovid組癥狀恢復時間為5天（風險比，1.17；95%置信區間，1.02~1.36）。眾所周知，抗病毒藥物距離發病的使用時間，是影響藥物效果的關鍵因素。發病時間5天內使用抗病毒藥物兩組間無明顯差異。按照年齡、疫苗、疾病嚴重程度、發病時間等因素進行亞組分析，結果均與全分析集（FAS）結果保持一致，即VV116與Paxlovid在臨床癥狀恢復時間方面相當。病毒學結果是評估抗病毒藥物十分重要的次要臨床終點。在新冠病毒（鼻咽拭子）轉陰方面，兩組也保持了相當的水平。
至癥狀恢復時間
在安全性方面，VV116與Paxlovid也表現出類似良好的安全性，甚至在某些不良反應發生率方面低於Paxlovid，尤其是味覺障礙。Paxlovid是奈瑪特韋（3CL抑製劑）和利托那韋（用於提高血葯濃度）的複合製劑，其中利托那韋因通過肝臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用（可具體參考說明書或使用說明）。對部分無法停用基礎用藥的患者十分不便。因此，在安全性和用藥方便性方面，VV116可能更為良好。
不良事件（安全性人群）
從目前情況來看，靶向減少重症發生這一適應證已經基本不可能完成。針對新冠門診輕症患者的癥狀改善適應證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由於流行毒株始終在發生變化，相應的臨床癥狀也出現了不同程度改變。美國FDA在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗指導原則將14項癥狀作為主要終點，這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所採用的臨床癥狀緩解修改為11個癥狀的緩解，未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力/疲勞。
近期日本鹽野義製藥公司的抗新冠病毒新葯ensitrelvir在日本獲批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享臨床試驗結果也表明，倘若採用FDA公布的14項癥狀作為主要終點進行評估將不能獲得陽性結果。而採用5項核心癥狀抗病毒藥物可以縮短病程約1天左右，而且針對每一項癥狀評分也獲得相同的獲益。因此，不斷變化的外部環境不僅是VV116研究團隊需要面臨的，對其他新葯臨床試驗團隊也是一個重大考驗。
最後，在面對疫情重大壓力下，仍堅持高標準開展新葯臨床試驗的困難可想而知，我們向所有在疫情期間開展嚴謹科學研究的團隊和受試者及家屬表示敬意，感謝他們為新冠患者診療進步所做的努力，不斷積累可靠循證依據，保障患者的臨床獲益。
VV116的藥理學特點
丁健
中國科學院大學藥學院
抗新冠病毒藥物是有效應對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎上，出台二十條優化措施和疫情防控新十條，實施疫情更加科學精準防控，更加需要加強抗新冠藥物的研發、生產和儲備。口服小分子抗新冠病毒藥物具有使用方便、可及性好等方面的優勢，將在當前和今後疫情防控中發揮重要作用。
這項由上海瑞金醫院趙任教授、上海仁濟醫院皋源教授和上海瑞金醫院寧光教授牽頭，7家來自上海的醫院參與的「VV116與奈瑪特韋-利托那韋口服治療Covid-19比較」的臨床研究結果表明，VV116與帕羅韋德（Paxlovid，奈瑪特韋-利托那韋）對比，在患者持續臨床恢復時間、病毒核酸轉陰等方面，VV116均非劣於Paxlovid，且不良事件的發生率低於Paxlovid [1]。
VV116是中國科學院上海藥物研究所與中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所等單位共同研發的一款新型口服核苷類抗新冠病毒小分子藥物。VV116研發團隊已經發表的部分臨床前研究結果表明[2]，VV116的核苷三磷酸形式能濃度依賴地抑制新冠病毒RNA複製酶（RdRp）的活性，IC50約為0.67 μM；在Vero E6細胞模型中，VV116表現出較強的抑制新冠病毒原始毒株複製的活性，EC50約為0.35 μM；在感染新冠病毒的小鼠模型中，VV116經口給葯50 mg/kg，一天兩次，連續5天，可有效清除病毒。此外，VV116在omicron變異株上也顯示了有效的抗病毒活性，EC90約為0.64 μM [3]。
臨床前研究結果還表明，VV116安全性良好，且Ames試驗、染色體畸變試驗及體內骨髓微核試驗結果均為陰性，無遺傳毒性風險[2,4]。在國內完成的三項1期臨床研究中，單次給藥劑量最高達1200 mg、多次給藥劑量最高達600 mg（一天兩次，連續5.5天）。這些試驗結果表明，VV116安全性良好，未觀察到嚴重的三級以上的不良事件（AE）[4]。
RNA複製酶作為病毒轉錄複製的核心組件，是抗新冠病毒藥物研發的重要靶標之一，且其功能在病毒變異中高度保守，針對此靶標研發的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性[2-4]，該項VV116與Paxlovid口服治療Covid-19比較的臨床研究，進一步驗證了VV116治療omicron變異株感染患者的有效性和安全性。
比較口服VV116和奈瑪特韋-利托那韋治療Covid-19的試驗
VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19
Cao Z, Gao W, Bao H, et al.
DOI: 10.1056/NEJMoa2208822
摘 要
背景
奈瑪特韋-利托那韋已在多個國家獲得治療Covid-19的緊急使用授權。但目前供應量低於全球需求量，因此有必要研發需要更多治療方案。VV116是對SARS-CoV-2具有強效活性的口服抗病毒藥。
方法
我們在SARS-CoV-2 B.1.1.529（omicron）變異株引起疾病暴發期間開展了一項3期、非劣效性、觀察者設盲的隨機試驗。進展風險高的有癥狀輕度至中度Covid-19成人患者被分配接受5天VV116或奈瑪特韋-利托那韋治療。主要終點是截至第28天時，至持續臨床康復的時間。持續臨床康復的定義為所有Covid-19相關目標癥狀減輕至每項癥狀總分連續2天為0或1分（範圍為0~3分，評分較高表示癥狀較嚴重；11項量表的總分範圍為0~33分）。如果風險比的雙側95%置信區間下限大於0.8，則認為證明非劣效性（風險比大於1表示VV116組至持續臨床康復的時間比奈瑪特韋-利托那韋組短）。
結果
共計822名參與者接受了隨機分組，771人接受了VV116（384人）或奈瑪特韋-利托那韋（387人）。在至持續臨床康復的時間方面，VV116與奈瑪特韋-利托那韋相比的非劣效性在主要分析中得到證明（風險比，1.17；95%置信區間[CI]，1.01~1.35），並在最終分析中得以維持（中位數，VV116組4天，奈瑪特韋-利托那韋組5天；風險比，1.17；95% CI，1.02~1.36）。在最終分析中，在至癥狀持續消退的時間（11項Covid-19相關目標癥狀中，每項連續2天為0分）和至SARS-CoV-2檢測首次呈陰性的時間方面，兩組之間無明顯差異。截至第28天，兩組均無參與者死亡或進展至重症Covid-19。VV116組的不良事件發生率低於奈瑪特韋-利托那韋組（67.4% vs. 77.3%）。
結論
在有進展風險的輕度至中度Covid-19成人患者中，在至持續臨床康復的時間方面，VV116不劣於奈瑪特韋-利托那韋，並且安全性問題很少。（由蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司等資助；在ClinicalTrials.gov註冊號為NCT05341609；在中國臨床試驗註冊中心註冊號為ChiCTR2200057856。）
參考文獻
1. Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus nirmatrelvir–ritonavir for oral treatment of Covid-19. N Engl J Med 2022 December 28 ((Epub ahead of print).
2. Xie Y, Yin W, Zhang Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Res 2021;31:1212-1214.
3. Qian H, Wang Y, Zhang M, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects. Acta Pharmacol Sin 2022;43:3130-3138.
4. Zhang R, Zhang Y, Zheng W, et al. Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model. Signal Transduct Target Ther 2022;7:123.
