理論物理學也能用來攻克癌症轉移難題？

圖片來源：Ashley Mackenzie for Quanta Magazine

為什麼一些癌症不會轉移，另一些癌症卻會脫離束縛，轉移到全身？緊密堆積的細胞中蘊含著的物理學原則可能會幫我們攻克癌症轉移的難題。

撰文Gabriel Popkin

翻譯房苑

審校丁家琦

1995年，當生物醫學家Peter Friedl還是加拿大麥吉爾大學的一名研究生時，他觀察到了一些令人驚奇的現象：他在實驗室培養的癌細胞會以集群的方式在模擬人體細胞生存空間的的纖維網路中整體移動，這一發現使他興奮得夜不能寐。

一個多世紀以前，科學家已經發現單個癌細胞可以離開原腫瘤部位，通過血液和淋巴系統遷移到身體的其他部位，然而沒有人曾觀察到Friedl在顯微鏡下觀察到的現象：一群排列緊密有序的癌細胞像一個整體一樣移動。由於這一現象太過新奇，Friedl投稿的期刊拒絕發表他的文章。Friedl說：「文章被拒絕發表是因為我們觀察到的現象與『癌細胞轉移』這一概念的關係還不明確。」最後，Friedl與合作者在期刊Cancer Research上發表了一篇短文章。

20年後，越來越多的生物學家認同了這樣的觀點：雖然以集群方式移動的癌細胞比單個在循環系統中遷移的癌細胞少，但很多，甚至是大多數致死性的癌症轉移（90%的癌症患者死於這種轉移）都是由集體遷移造成的。不過，直到2013年，在荷蘭奈梅亨大學的Friedl才真正理解了他和同事以前觀察到的現象。讀了哈佛大學生物工程與物理學教授Jeffrey Fredberg的文章後，他多年的困惑與不解一下子消除了。Fredberg教授的文章指出，細胞可能會發生「擁堵」的現象——它們緊密地擠在一起，以至於形成了一個整體，就像咖啡豆卡在漏斗中一樣。

Fredberg的研究對象是肺癌細胞，但是Friedl認為，他所觀察到的轉移的癌細胞可能也發生了類似的「擁堵」現象。Friedl說：「我意識到我和Fredberg觀察到的現象本質是相同的，不論從3D角度看還是從運動形式上看。這使我非常興奮，因為這個概念可以直接用於解釋我們的發現。」很快，Friedl發表了新的文章，這是最早將「擁堵」概念運用到對癌細胞實驗觀測上的文章之一。

長期以來，物理學家為醫生提供了許多對抗腫瘤的工具，比如輻射與質子束等等，但是直到最近才有人認真考慮這樣一種觀點：純粹的物理概念或許也能幫助我們理解世界上致死率最高的現象之一——癌症轉移——背後的生物基礎。在過去的幾年裡，研究細胞轉移的物理學家已經能夠以驚人的準確率預測細胞行為。雖然這些研究仍處在發展初期，但支持者樂觀地相信，研究諸如「擁堵」這樣的相變（物質狀態的改變），會在對抗癌症中扮演著越來越重要的角色。Fredberg說，「顯然，『動量』這樣的概念存在於物理學領域中，如果物理學家認同它的存在，那麼生物學家也不得不認同，畢竟細胞行為是遵循物理定律的——除此之外別無選擇。」

擁堵指數

從最廣義的範疇上講，癌症早在物理成為一門學科前就已經遵循物理定律了。古希臘「醫學之父」希波克拉底將癌症起名為cancer，這個命名來自於螃蟹（英文為crab），因為腫瘤的形狀及周圍的血管看起來就像螃蟹的殼與腿。

雖然死於實體瘤的人每年不超過800萬，但是一旦癌細胞設法離開原腫瘤部位並轉移到身體的其他部位，不管是藥物治療還是其他療法，所能做的就只有將病人的生命延長几年而已。

生物學家通常將癌症視為基因程序出錯的結果，突變與表觀遺傳上的變化使細胞出現了異於常態的的行為：控制細胞分裂與生長的基因可能開啟表達，而控制細胞程序性死亡的基因則被關閉。然而，對於一些物理學家來說，癌細胞形狀變化與行為改變導致的並非錯誤的基因程序，而是物理上的相轉變。雖然現在持有這一觀點的物理學家人數較少，但是有越來越多的物理學家已經開始認同這一觀點。

相變是物理學中的一個基本概念，指材料內部組織結構在有序與無序狀態間的一種變化。冰的熔化和水的沸騰過程就是相變的典型例子。物理學家在磁體、晶體、鳥群，甚至人工環境培養的細胞（以及細胞組分）中都觀察到了類似相變的變化。

但是相比於水或者磁體，甚至是培養在一個培養皿中的相同的細胞這種均質材料，癌症處於極度無序的狀態。不同的癌症因為病人的個體差異及發病器官的不同而有極大的差別，即使單個腫瘤也會包含形狀大小及蛋白質組成各異的多種細胞，種類之多令人驚訝。癌症的這種複雜性，也使生物學家懷疑用普遍的理論框架來描述癌症的可行性，然而這種複雜性並沒有使物理學家放棄對普適理論框架的探求。物理學家Krastan Blagoev說：「生物學家的訓練通常在於發現複雜性與差異性，然而物理學家的目標卻是試圖發現事物的共同點，並從共性中提取出行為。」 Blagoev領導著美國國家科學基金會的一個項目，著力於生命系統中的理論物理學研究。

1998年，美國賓夕法尼亞大學的物理學家Andrea Liu和芝加哥大學的物理學家Sidney Nagel 在Nature雜誌上發表了一篇論文以解釋 「擁堵」過程。在文章中，他們描述了大眾所熟知的例子，比如交通擁堵、沙堆、卡在漏斗中的咖啡豆等等，在這些例子中，個體都是因為外部力量而聚集在一起以至於看起來像一個整體。對於擁堵現象，Liu和Nagel提出了一個大膽的前所未有的想法：擁堵其實是一種之前沒有被發現的相變。這一觀點在經過十年的爭論後，現在終於被物理學家所接受。

雖然Liu和Nagel的文章並不是第一篇提到「擁堵」概念的科學文獻，但是這篇文章卻在物理學家間激起不小的波瀾（文章已被引用超過1400次），Fredberg稱之為「一場暴雨」。 Fredberg意識到，他大半個職業生涯都在研究的肺組織細胞，其緊密排布的方式與咖啡豆和沙粒堆集的方式很像。2009年，Fredberg和他的同事發表了一篇論文，首次指出「擁堵」可以使細胞在組織中一直處於恰當的位置，而一旦轉變為非擁堵狀態，就會使一些細胞移動，這可能暗示了哮喘和其他疾病的成因。

越來越多的科學家認識到，除了遺傳之外，力學因素對於細胞行為也起著重要的指導作用，Fredberg和同事發表的論文正是其中的代表。Fredberg說：「人們曾經一直認為，在決定細胞行為的一系列因素中，力學規律處於最下游，最上游的決定因素是遺傳學與表觀遺傳學因素。但是後來人們發現，物理外力和力學過程實際上可能位於遺傳因素的上游，也就是說，細胞可以很好地感知它們周圍的力學微環境。」

美國雪城大學的物理學家Lisa Manning讀了Fredberg的文章後，決定實踐他的這一想法。她和她的同事利用了一個二維模型，在該模型中，細胞間緊密接觸，填充了整個空間。這一模型產生了一個序參量（指量化材料內部有序程度的可測量數值），她們稱之為「形狀指數」（shape index），形狀指數將細胞的一個二維切面的周長與它的總表面積聯繫在一起。Manning說： 「我們做了一個非常嚴格的預測：當形狀指數小於或等於3.81時，組織呈固態，當形狀指數大於3.81時，組織呈液態。之後我請Jeff Fredberg檢驗我們的這一預測，Jeff Fredberg做了實驗，實驗結果與預測非常吻合。」

Fredberg觀察到，形狀指數大於3.81的肺部細胞開始移動，在擁擠的細胞間推擠著前進。Fredberg說：「Manning的預測來源於純粹的理論與思考，這確實是一個非常驚人的物理理論驗證過程。」 美國癌症研究所腫瘤物理學項目的官員了解到這一結果，就鼓勵Fredberg用癌細胞做類似的分析。該項目資助了Fredberg，目標是尋找乳腺癌細胞的「擁堵」特徵。

細胞中的「交通擁堵」現象：如果細胞緊密堆集，那麼它們就會像汽車和咖啡豆一樣，被擠到一個固定的位置。「形狀指數」定量刻畫了細胞的形狀，可用於判斷細胞是處在「擁堵」狀態還是「非擁堵」狀態。球形、對稱的細胞擁有較小的形狀指數，因而會保持在較為固定的位置，而橢圓形、不規則的細胞則擁有較大的形狀指數，因而可以移動。

與此同時，德國萊比錫大學的物理學家Josef K?s也在試圖探究「擁堵」是否可以幫助解釋癌細胞的一些令人費解的行為。他從自己的和他人的研究中發現，雖然乳腺腫瘤和宮頸腫瘤的大部分呈固態，但是它們內部仍包含柔軟、可移動的細胞組織，這些細胞會滲入周圍的環境。K?s立刻想到，如果這些癌細胞的流動確實是由非擁堵相變引起，就能產生一個潛在應用：利用基於腫瘤細胞擁堵狀態檢測的活體檢查，或許就能鑒定出腫瘤是否即將轉移，而不必再利用已使用近一百年的目視檢查手段。

K?s目前正在利用一種基於激光的方法尋找腫瘤的擁堵特徵，他希望今年能夠得到結果。在剛剛啟動的另一項研究中，K?s和Manning及其雪城大學的同事不僅試圖在癌細胞中尋找非擁堵相變，同時還在包裹腫瘤的纖維基質中尋找該種相變。

K?s甚至還有更為大膽的想法：「擁堵」的概念，或許能為腫瘤治療帶來新方法，這一方法會比臨床醫生如今通常使用的手段更為溫和。K?s說：「我相信，如果我們能夠使整個腫瘤產生擁堵，腫瘤就會變為良性。如果我們找到能使癌細胞擁堵的高效方法，使癌症患者多活20年，那麼這一療法將比破壞性極強的化療方法好很多。」不過，K?s很快澄清，他還不知道在臨床上如何誘導癌細胞產生擁堵。

物理學家與生物學家的合作

除了臨床應用，「擁堵」概念的支持者認為，「擁堵」還能夠幫助解決癌症生物學中一個引起熱議的概念性問題。幾十年來，腫瘤學家懷疑癌細胞要發生遷移，首先需要經歷細胞類型的轉變過程——從構成實體瘤主體的、有黏連性的上皮細胞，轉變為更為纖細的、運動能力更強的間充質細胞——科學家經常發現這種細胞在癌症患者血液循環系統中單獨移動。然而，隨著越來越多的研究結果報道出類似於Friedl觀察到的以集群方式遷移的細胞，研究人員開始懷疑，獨自遷移的間充質細胞，即Friedl所稱為的「孤獨的騎手」，或許並不是殺人百萬的癌症轉移的背後起源。

有人認為，「擁堵」概念可以幫助腫瘤學走出這個概念性的困境。Friedl說，擁堵與非擁堵的相變就能輕易賦予癌細胞流動性與運動性，而不需要將一種細胞轉化成差異極大的另一種細胞。通過這種方式，遷移的癌細胞可以互相協調配合，這可能有利於它們在新的部位增殖，產生腫瘤。

發展這一理論的關鍵在於，要充分考慮介於兩個極端之間的一系列中間態細胞。Manning說：「在過去，解釋癌症力學行為的理論要麼以固態的實體瘤為主體，要麼以『液態』的遷移癌細胞為主體，現在我們需要考慮到這樣的事實：癌細胞其實大多處在兩個極端狀態間的過渡態。」

目前已有物理學實驗暗示，存在介於上皮細胞與間充質細胞之間的過渡態細胞。值得一提的是，這些物理實驗並不是受相變概念啟發而設計的。最近，來自美國萊斯大學的生物物理學家Herbert Levine和他之後的同事，來自特拉維夫大學的Eshel Ben-Jacob，借用非線性動力學的概念構建了一個癌細胞遷移的模型，該模型預言在血液循環中存在同時具有上皮細胞與間充質細胞特徵的細胞群。腫瘤生物學家從未見過這樣的過渡態細胞的存在，但是一些科學家目前正在實驗室進行相關實驗尋找這樣的細胞。來自約翰斯霍普金斯大學的前列腺癌專家Kenneth Pienta表示：「單靠我們腫瘤學家自己根本不可能想到這樣的細胞會存在，這是理論物理學給我們帶來的直接影響。」

生物學中的相變過程

細胞擁堵的模型雖然很有實際應用價值，但是並不完美。例如，Manning的模型目前僅能應用於二維空間，但腫瘤是三維的。Manning現在致力於三維細胞運動模型的構建。她說，到目前為止，三維模型似乎已經能夠預測到類似於二維模型中的液－固過渡態。

此外，細胞並不像咖啡豆一樣簡單。腫瘤或組織中的細胞通常能夠以複雜的方式，例如基因程序或其他反饋環路，來改變自身的力學性質。如果擁堵概念能夠為癌症提供一個堅實的概念基礎，那麼它必須有能力解釋這樣的行為。加利福尼亞大學舊金山分校生物工程與組織再生中心的主任Valerie Weaver說：「細胞不是被動的，它們會對內外環境持續響應。」

Weaver還提到，擁堵模型做出的預測與生物學家所說的「extrusion」概念非常相似，即死亡的上皮細胞被擠出擁擠的組織。最近，有研究表明，一些癌症的出現可能與這一過程出現功能障礙有關。Manning相信，細胞擁堵的概念也許能為許多與癌症相關的細胞行為提供統一的力學上的解釋，包括「extrusion」。

Levine說，Manning的空間填充模型雖然可以使細胞產生擁堵行為，但仍然難以具解釋細胞如何與周圍其他細胞及環境相互作用。因此，Levine轉變了思路，建模描述當一個細胞被其他細胞推擠時，該細胞可能產生的其他響應方式。Levine認為：「『擁堵』這一概念可能會使人們的思想偏離正確的道路。」他補充道：「我認為，如果我們將思維束縛在物理相變的概念上，研究很可能會陷入僵局。」

Manning承認，單一的「擁堵」概念無法解釋癌細胞的所有行為，但至少對於一些特定種類的癌症，「擁堵」發揮著重要的作用。Manning說：「我們並不是要傳達『力學規律至高無上』這樣的信息。在判斷一些特定的癌症是否危險時，我們的方法可能比傳統的生化標記物檢測方法更為有效，但是在另一些情況下，我們的方法可能並不適用。然而，在面對癌症這樣的艱巨的問題時，我們需要集合所有人的共同努力。」

基於上述觀點，物理學家提出了解讀癌症的新方法。許多物理學家，包括來自巴塞羅那的龐培法布拉大學的Ricard Solé、來自阿爾伯塔大學的Jack Tuszynski以及來自普林斯頓大學的Salvatore Torquato，都發表了理論文章，指出相變可以幫助解釋癌症的某些特徵，以及如何用實驗驗證這些預測。

然而，也有其他研究者認為，相變概念可能不適合解釋癌症的發生機理。普林斯頓大學的生物物理學家Robert Austin提醒我們，相變擁有驚人的複雜性，甚至是一些看似基本的現象，如水結冰，物理學家都至今未能準確計算出相變什麼時候發生，而癌症的發生顯然要比冰水的相變複雜得多。

從實際的角度講，物理學家如果想要自己的理論得到推廣並用於研究，首先要使生物學家和臨床醫生對他們的理論產生興趣，否則發表再多的理論文章都是紙上談兵。Fredberg表示，雖然「擁堵」概念在物理學中是一個熱議的話題，然而大多數生物學家都沒有聽說過這一概念。雖然由美國物理學會和美國癌症研究協會或美國國家癌症研究所主辦的一系列「物理與癌症」研討會議為生物學家和物理學家提供了交流的機會，但是學科間術語的不同及思維方式的差異依然存在。K?s說：「我能夠畫出相圖，但是最終你必須把它轉化為腫瘤學家熟悉的語言。」

如果「擁堵」和相變理論在未來能夠繼續成功解釋研究者觀察到的細胞及組織行為，物理與生物學科間的代溝必將進一步縮小。Fredberg認為：「如果越來越多的證據表明細胞的集體運動是由『擁堵』造成，那麼『擁堵』概念被生物學界認可並寫進教科書只是早晚的事。」

Fredberg補充道：「如果真是這樣，『擁堵』將在概念上給生物學家帶來一種強大的新工具。下一步挑戰，就是找出生物體到底如何將物理規律與生命活動融合，即將其改寫為細胞分子層面機制的。這是難點所在，但同時也是癌症物理學課題的迷人之處。」

https://www.quantamagazine.org/20160816-researchers-unpack-a-cellular-traffic-jam/

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