患癌科學家親身體驗：科學「禁食」可有效減少化療毒副作用
健康君說
「『絕症』不絕望」這個系列是一位優秀的美國科學家，同時也是四期癌症患者的博客連載。原作者Tom Marsilje博士是菠蘿的同事，翻譯由諾華製藥一批優秀中國科學家義務完成。
之前因為各種原因，對Tom博客的翻譯工作休整了一段時間。好久沒有讀到Tom的文章，大家是不是特別想念？今天送上的這篇長文，是Tom最新的一篇博客，向大家介紹他在化療過程中嘗試的「禁食」療法，讀罷既為他以身試驗的勇氣打動，又為他試驗中獲得的良好結果而高興。
聲明
瓦爾特·隆哥教授
什麼是「禁食」？
前期臨床科學的基礎原理
我身上的科學實驗
文 Tom Marsilje
翻譯 范藝 楊楊 王霞
發表時間 2016年9月29日
今天這篇文章比較長。
一年多來我本人一直在掙扎要不要寫這篇文章，儘管很多病友都希望我寫下來。為什麼猶豫呢？因為當我在博客里分享自己的一些個人經歷和科學理念時，都不可避免地涉及到一定的猜想和假設，而這可能會誤導我們的讀者。
基於我自己對新一輪化療的體驗，以及這陣子對FOLFIRI化療副作用改善理論的一些心得，我終於有信心提筆寫了這篇博客，衷心希望能幫助那些對化療副作用反應較大的病友。 但我必須強調「希望」這兩個字，這篇博客是基於初期的臨床數據，有些治療手段對我有效，並不代表對其他患者也一樣有效。
這篇博客的主題實際上在網上的癌症患者群中已經談到了很多：化療期間禁食的潛在益處。
這是個很重要的話題。即使現在通過許多最新改進的聯合療法，化療的副作用已經得到了較好的控制，但化療仍然可讓患者元氣大傷。如果這些副作用得不到好的控制，不僅他們的生活質量會受到影響，嚴重的話會造成藥物劑量減少甚至中斷治療，從而直接影響到病程及病人的生存期。所以千萬不要低估控制化療副作用的重要性。
? 再度強調，我不是醫生——這篇文章旨在分享科學文獻信息和我的一些個人經驗，請不要把它當成醫療建議。
?我將要討論是初期臨床的研究和我的親身體驗，極有可能不會在另一個人的身上發生。
?在決定禁食之前，請一定徵詢您的醫生或醫療團隊的意見。
?如果您體重維持不好，千萬不要禁食。
雖然已經被其他獨立實驗室重複過，我即將介紹的科學假說及相關研究基本上都是由瓦爾特·隆哥教授倡導的。隆哥教授是南加州大學戴維斯學院的老年學和生物科學系的聯合教授，他還擔任了南加州大學長壽研究所的所長。
這篇博客的目的不是去研究每一個瑣碎的科學發現，我將盡量用通俗易懂的語言來介紹他研究提出的主題、數據和假設。但是如果大家考慮與醫生或醫療團隊討論的話，我推薦大家閱讀下文中列舉的幾篇文獻。
禁食本質上是「短期的飢餓」。這裡的關鍵詞是「短期」： 一般大家談到禁食或飢餓，通常是指長期禁食/飢餓對人身體的影響，如下面的圖片（有限的營養物質24周後）。
我們這裡說的「禁食」只持續幾天，就像我們很多古老的傳統和宗教定期做的一樣。人體內一旦營養匱乏，即使是很短的時間，也會啟動一系列生理效應。
當身體短期內營養匱乏時會發生什麼？我不會在這篇博客去討論科學的細節，因為細節總是相當複雜的。如果你對細節好奇，我在這裡提供了一些文章的鏈接，幾乎所有的文章都是免費的。
接下來我籠統地講講究竟發生了什麼。
正常細胞是聰明的。想像一下如果你飢餓不堪時，你會怎麼做？你可能會盤腿坐下，保存精力，或躺在那裡也不錯，就像冬眠一樣。正常的細胞也會這樣做。當他們營養匱乏時，細胞分裂會減緩以節省能量，直到汲取到新一輪營養。
與此相反，癌細胞很傻。他們被永久地激活並且十分貪婪。即使營養不足，它們還是繼續竭盡全力地生長和分裂，儘管這樣做變得越來越難。他們只想不斷地嘗試生長和分裂，寧願戰死沙場也不願意休息一下。
在博客開頭的照片，癌細胞是兔而正常細胞則是烏龜。兔子認為他無論怎樣都會贏得這場比賽，因為他可以跑得（分裂）更快。但有時在合適的情況下，烏龜雖然速度很慢卻贏得了比賽。下面的科學數據說明這一假設完全可能發生。
隆哥教授和其他實驗室在禁食-癌症方面有什麼數據？下面這一系列論文顯示了迄今為止科學家在禁食和癌症治療方面發表的臨床前和臨床後的數據，把它們串在一起看，還蠻有意思的。（編者註：想看Tom化療試驗結果的可以直接跳過這部分。）
Raffaghello, L. et al. (2008) Proceed. Natl. Acad. Sci. 105(24), 8215-8220.
在這項研究中，通過禁食來減少化療副作用是主要的課題。研究者在使用高劑量的化療依託泊苷（80毫克/千克）之前讓小鼠禁食48小時。23隻老鼠中10隻沒有禁食的都死於化療的毒性。沒有禁食並且活下來的小鼠也表現出中毒癥狀，這些癥狀包括：行動不便，毛髮豎起和駝背。與此相反，在禁食小鼠中，17隻中只有一隻死亡。並且這些禁食小鼠也沒有表現焦慮或痛苦的跡象。
Changhan Lee et al. (2012) Sci Transl Med. 4 (124), 124ra27.
在這項研究中，通過禁食增強化療的療效是主要課題。他們發現，在各種動物模型中禁食能延遲腫瘤生長，增加化療療效以及顯著延長存活時。被研究的動物模型包括乳腺癌（4T1，MDA-MB-231），黑素瘤（B16），神經膠質瘤（GL26），神經母細胞瘤（NXS2，神經-2A，ACN），卵巢（OVCAR3）；化療藥物則包括阿黴素，環磷醯胺，順鉑。
Bianchi, G. et al. (2015) Oncotarget. 6(14), 11806-11819.
在這項研究中，他們通過微PET分析和腫瘤生長來研究禁食+奧沙利鉑對CT26 CRC模型的影響。微PET分析顯示禁食+奧沙利鉑的組合，能夠得到最低腫瘤葡萄糖消耗，從而最大限度的延遲腫瘤生長。
Caffa, I. et al. (2015) Oncotarget. 6(14), 11820-11832.
在以前的研究中，禁食與細胞毒性化療輸注有協同效應。但對於像EGFR靶向藥物，ALK或其它激酶抑制劑比如regorafenib又會怎樣呢？他們調查了禁食對兩種類型的靶向激酶抑制劑的影響：H3122動物模型（EML4-ALK驅動的非小細胞肺癌，用crizotinib 治療）和 HCT116動物模型（KRAS突變結直腸癌，用regorafenib治療）。與細胞毒性化療時禁食的案例相似，針對H3122（NSCLC）和HCT116（CRC）的動物模型，維持每2周的禁食周期，加上每天都服用靶向抑制劑治療，能起到最大程度降低腫瘤生長的效果。
Pietrocola, F. et al. (2016) Cancer Cell. 30, 147-160.
在這個有趣的研究中，結合使用免疫化療藥物奧沙利鉑，他們研究了免疫系統對以禁食為基礎的抗腫瘤療法的影響。在免疫系統健全（C57BL / 6小鼠）和免疫系統受損（無胸腺nu / nu小鼠）的小鼠身上，對纖維肉瘤MCA205模型進行了研究。結果是在這個模型中，只有在免疫系統健全的老鼠上奧沙利鉑或者禁食才有效。
Safdie, F. M. et al. (2009) Aging. 1(12), 1-20 and Dorff, T. B. et al. (2016) BMC Cancer. 16, 360.
之前的文章都是動物實驗的研究結果。那麼到底臨床數據如何？這篇文章報道的兩組數據大概是最早的關於禁食結合化療效果的報告。
第一組實驗中，患有不同癌症接受不同化療的十個病人在進行化療的同時也停止進食。十位患者中有六位可以直接比較禁食和不禁食對副作用的影響。他們覺得化療引起的疲勞，虛弱和腸道副作用減少很多. 而且禁食也沒有影響到化療的療效(比如腫瘤縮小)和腫瘤標誌物。
儘管這兩個初步的臨床研究結果很被看好，我們還必須再做一項隨機試驗，以最終確定禁食對副作用和化療療效的影響。
文獻小結：
1. 在動物模型中，禁食似乎既降低化療的毒性又增加化療的功效。禁食似乎同樣也增加靶向激酶抑制劑的功效。
2. 在初步臨床研究中，禁食與化療結合似乎是安全的，不會對化療療效有明顯的負面影響。
3. 評論：在被剝奪營養素時，正常細胞的智能休眠似乎保護了他們免受化療的殺戮，而愚蠢的癌細胞仍試圖分裂，從而受到挨餓（這會傷害它們）和化療的雙重打擊。在一些動物模型中，禁食有更顯著的療效——無論在細胞毒性化療還是靶向激酶抑制劑治療中進行禁食，都有助於抑制腫瘤生長。動物模型數據是否能反映到人體臨床數據上是未知的，但所有已發表的臨床前期和非隨機化的臨床數據是一致的，禁食不但不會抑製藥物療效，反而會起到促進藥效和降低化療副作用的功效。
關於雞尾酒治療藥物:FOLFIRI
FOLFIRI的雞尾酒化療包含兩種廣譜的化療藥物5FU和Irinotican。常見的FOLFIRI化療副作用包含，頭髮脫落以及難以控制的腹瀉；腹瀉主要是由Irinotican引起的，此葯也有「飛奔入廁」的雅號（譯者注:「飛奔入廁」的英文讀音和Irinotican的讀音有幾分類似）。其他的副作用還包括：口酸；食道疼痛; 噁心嘔吐，以及身體疲倦。
這些副作用，主要是由於藥物對這些器官正常表皮細胞的毒性而引起的。這些都是主要的副作用，但是我想可能還不止如此，要知道FOLFIRI的治療窗口只是咫尺之寬（譯者註：治療窗口一般是指藥物的療效和毒性之比）。但是，這可是傳統的化療世界不得不面對的現實。
總而言之FOLFIRI是有效的，它延長了很多結腸癌患者（包括我自己）的生命，雖然患者要忍受它所帶來的副作用。
每個患者如同每片葉子一般不可等同。在我身上所收穫的實驗數據和結果可能也無法完全顯現於其他病友。但是我自己的體驗讓我確信，禁食可以有效地減少化療的毒副作用。
我的FOLFIRI雞尾酒化療共進行過三個療程:
2012年10月到2013年1月 （非禁食）
2015年11月到2016年5月（間斷性禁食並有非禁食的實驗比較）
2016年8月至今（間斷性禁食並有非禁食的實驗比較）
FOLFIRI 雞尾酒療程I：非禁食版
2012.10-2013.1
我的第一次FOLFIRI雞尾酒化療是艱苦的，真的非常艱苦！我掉了很多頭髮，也經歷了不少難以止住的腹瀉；很多的器官也感到疼痛（包括食道、嘴巴、皮膚以及我的腳）。那真是一次再也不想經歷的化療。但我還是挺過來了，因為在結腸癌三期，還是希望能得到痊癒的治療。
也正是這些刻骨銘心的毒副反應讓我在結腸癌四期的時候盡量推遲做FOLFIRI雞尾酒的化療，那時候化療治癒似乎已經不大可能。我是在2013年8月，掃描檢查的時候發現癌細胞的複發跡象。通常來講，我應該立即重新開始做FOLFIRI雞尾酒化療，或者是更艱苦的FOLFIRONOX雞尾酒化療法；然而你可以看到我愣是拖到了2015年的11月份，四期癌症複發整整過去了兩年的時候 ，才開始艱苦的FOLFIRI化療。
其中的一個原因，是因為我複發的癌症似乎進展緩慢，我不想給癌細胞一個化療進化的契機，讓那些逃脫化療的癌細胞轉化成更為兇猛的一類。然而另外一個更主要的原因，是那些刻骨銘心的毒副作用。我其實平時自我感覺還很健康，實在不想讓那些化療毒副作用把我又拖進奄奄一息的狀態。
我幸運地聯繫到Longo教授，他的小組正在研究化療和禁食。對這項研究已經有多個小組進行過多次的預臨床研究。瀏覽過這些發表的臨床以及預臨床的研究論文（安全性以及對化療干擾性），科學家的本能告訴我，這些結果在臨床患者身上實現是可能的。我準備以身一試。
FOLFIRI 雞尾酒療程II，間歇禁食版
2015.11-2016.5
根據Longo教授的研究，禁食既要在化療注射前（給那些不想傷害的細胞，在化療前有一個減低活力進入「休眠」的機會），也包括在化療點滴之後（也盡量不要讓那些好細胞在化療進行之中，從「休眠」中醒過來）。
理論上講，我比其他結腸癌患者有更好的機會來嘗試禁食。對於大多數患者來說，在醫院接受了主要的化療點滴之後，還需要回家繼續大約兩天的5FU藥物注射泵注射。這樣一來，再加上他們化療之前的禁食準備，那麼最短也得需要四天左右的禁食。雖然絕非不可能，但是十分的困難。
和其他人治療方案有所不同的是，我選擇了在醫院裡注射5FU，而不是回家用注射泵來注射這一藥物。雖然臨床試驗表明，用注射泵的療效會更好。原因很簡單，我需要維護我的生活質量。更重要的是我家裡的孩子也不喜歡注射泵（ Amelie在五歲的時候被帶回來的注射泵嚇著了）。
這當然是我個人的選擇，我嘗試和癌症搏鬥中不需要帶注射泵回家。我還是幸運的：目前看來，不需要注射泵的FOLFIRI化療在我身上時依然是有效的，很大程度上縮小了我的腫瘤。
「
每次禁食時間？
我每次禁食總共是60個小時，包括36個小時的化療前禁食和24個小時的化療後禁食。我感覺這個時間長度完全可行。
當禁食開始24個小時後感到了飢餓，然而這個時候化療進行中的嘔吐反應開始來襲。我想，這個時候在世界上最不想做的事情可能就是進食。
如果在化療結束後24個小時依然禁食，那個時候嘔吐反應已經消退，你就會有一個很好的胃口，來結束這60個小時的禁食。
「
禁食中的飲食？
除了喝水之外我不去吃任何東西。當然我有一些咖啡因上癮，所以每天早上會喝上一杯黑咖啡。除此之外，不會吃任何東西。在化療結束後24個小時，我會用一頓豐富的午餐，結束我的禁食。
「
對體重的影響？
由於我有意地在每次禁食的60個小時前和60個小時後，多吃一些食物。每個月化療下來，我居然還長了一到兩磅。
「
減緩化療的毒副作用了沒有？
這可是大家最主要關心的：當然了，好處很多！幾乎沒有脫髮，沒有口腔疼痛和腳疼，沒有腹瀉。食道的疼痛也有很大的減緩。依然存留的副作用是疲倦。當然，這算不了什麼。我寧願多睡點小覺，而不是去對付那止不住的腹瀉。
「
實驗中的對照試驗。
總結
對使用5FU注射泵患者的潛在危險
後記
2016年10月1日
在這次化療進行中，我需要為我的個人免疫治療項目抽一次血。為了讓我的血紅球數盡量的高，我在這次化療前吃了一些高蛋白的飲食。然後呢？我的化療注射結束後的第二天早上，全身的皮膚猶如灼燒般的疼痛。幾天之後，腹瀉來襲。等我下一輪化療注射的時候，我重新開始禁食了，那些毒副反應也就隨之消失了。
FOLFIRI 雞尾酒療程III，間歇禁食版
2016.8至今
夏天結束後開始了第一次化療。由於又要給我的免疫治療抽血，所以又沒有禁食。果然是我經歷過的最艱苦的一次化療。卧床數日，腹瀉數日，體重兩周內下降了8磅。數日之中，頭髮脫落不少。不堪回首的這次化療讓我期待著下一次可以禁食。果不其然，第二次禁食的化療大大縮短了卧床，沒有腹瀉也避免了脫髮。
第一次FOLFIRI（無禁食）:毒副反應苦不堪言。
第二次和第三次FOLFIRI（禁食）: 除了疲乏之外，很小的毒副反應。
對照實驗 (兩次禁食之間暫時的進食): 又回到強烈的毒副反應
這是在我身上觀察到的禁食對化療的影響。雖然有些預臨床研究論文還提到，禁食不僅會減緩患者的毒副反應，還會提高化療對腫瘤的有效性，但目前還無法對這一點在我身上加於驗證。
作為一個科學家，我當然願意利用自己的機會去驗證和利用那些正在進行的預臨床研究。不過目前為止，FOLFIRI化療對我是有效的，抑制了我的腫瘤。但是禁食對這種有效性的影響，我是無從可知的。但至少我知道禁食可以在我身上有效地控制FOLFIRI化療的毒副作用。
換而言之，如果強大的毒副作用最終使我不得不降低劑量，甚至最終拋棄FOLFIRI化療，這無形中也是在影響著FOLFIRI化療的抗腫瘤有效性。此外對直結腸癌患者而言，如果FOLFOX、FOLFIRI或者Erbitux化療都不是那麼有效的話，其他FDA批准的化療藥物的應答率可能更低。
這次在我身上的「量化」科學實驗在結腸癌臨床研究中還從未有過。其意義希望是正面的，四期癌症還並不是山窮水盡。
正如我所提到的，大部分採用FOLFOX或FOLFIRI雞尾酒化療的結腸癌患者每一次都需要在家用注射泵緩慢注射5FU。這種情況下如果還嘗試36到48小時的預化療禁食和24小時的化療後禁食的話，會有一定的風險。
首先如果加上注射泵的時間，禁食時間會過長。這種情況下保持體重則會很難。此外，根據Longo教授的研究，如果已經開始禁食而又在化療注射中終止禁食，理論上會增加肝臟毒性風險。所以如果你屬於這種情況而依然考慮禁食，務必考慮這兩點並和諮詢你的醫生。
最後再次重申，我並不是在建議每個患者遵從我的做法。我只是總結了一些預臨床的研究結果和我自身的體驗。如果你決定在化療中嘗試禁食，最重要的是諮詢醫生。如果體重下降，立即停止禁食。
我已經收到了一些患者朋友的反饋。相當一部分在化療禁食上和我一樣取得了類似的效果。如果徵詢了你的醫生後，你也採取了化療禁食，希望可以和我分享你的結果和意見（可以用筆名保護你的隱私）。把這些「民間結果」匯總一起，雖然不是嚴格意義上的臨床雙盲實驗，但也是很棒的。
禁食是眾多古代文化中的一部分。通過Longo教授的研究，已經把它升華成了現代癌症治療中的一部分，至少已經成為我生活中的一部分。
希望大家能把文章分享給身邊有需要的人。
健康君編輯 miffyyz
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