上海巴斯德所揭示死亡信號在皰疹病毒相關淋巴瘤中新功能

導讀：在正常情況下，當細胞表面死亡受體CD95與配體CD95L結合被激活時，就會觸發細胞凋亡機制。然而近年來研究發現CD95/CD95L還可促發細胞的活化和增殖,而不是細胞死亡，其表達異常與腫瘤以及某些自身免疫性疾病的發生、發展有著密切聯繫。近日，來自中科院上海巴斯德研究所梁小珍研究員課題組發現了CD95非凋亡信號能夠抑制抗凋亡的淋巴瘤細胞中皰疹病毒的複製，相關研究成果發表在新一期的《病毒學雜誌》（Journalof Virology）上。

皰疹病毒（Herpesviruses）是一類具有包膜的DNA病毒，可分為α、β、γ等亞科。皰疹病毒在自然界中廣泛存在，引起人和許多動物的感染，主要侵犯外胚層來源的組織，包括皮膚、粘膜和神經組織。感染部位和引起的疾病多種多樣，並有潛伏感染的趨向，嚴重威脅人類健康。α皰疹病毒（如HSV）增殖速度快，引起細胞病變。β皰疹病毒（如CMV），生長周期長，感染細胞形成巨細胞。γ皰疹病毒（包括EBV，KSHV和MHV68），感染的靶細胞是淋巴樣細胞，可在B淋巴細胞中建立潛伏感染，引起細胞增生及淋巴瘤。

CD95，又稱Fas或Apo-1，是細胞膜表面受體TNF/NGF-R家族的成員。免疫細胞表面表達的高水平CD95L與靶細胞表面的CD95相互識別，通過CD95觸發靶細胞內部的凋亡程序，CD95胞內的「死亡區」募集連接程序分子FADD,而FADD招募Caspase8，形成凋亡誘導信號複合物(Death-inducingsigna1ing complex，DISC)最終引起Caspase3活化導致凋亡。過去科學家一直認為，失去死亡受體可能是腫瘤形成的一個先決條件。然而，後面發現在許多癌細胞中其CD95的濃度一直很高，在癌細胞快速生長和繁殖時也是如此，而且誘導CD95實際上會促進癌細胞的生長。因而CD95/CD95L非凋亡信號通路受到極大關注。CD95/CD95L的非凋亡活性可通過NF-κB通路，MAPK通路(ERK1/2，p38，JNK1/2)及PI3K通路介導，刺激細胞存活和增殖，促進趨化因子產生和炎症反應，甚至調節細胞的遷移和侵襲。

B 細胞淋巴瘤在年長和有免疫缺陷的人群中比較普遍，與γ皰疹病毒感染緊密相關。但是，在γ皰疹病毒感染條件下，B 細胞淋巴瘤的產生和發展機制目前研究的還不是很清楚。在本研究中，碩士研究生譚令兵等在梁小珍研究員指導下分析了CD95/CD95L這一信號通路對皰疹病毒相關的B細胞淋巴瘤的效應作用。研究發現，當激活EBV或MHV68皰疹病毒相關淋巴瘤細胞的CD95受體時，絕大部分細胞都會發生凋亡，但是會有一小部分細胞能夠抵抗凋亡而存活下來，並表現出略微更快的增殖速度。後續研究發現這部分抗凋亡淋巴瘤細胞表面的CD95因活化而內吞導致細胞表面CD95量下調而存活，並且這種量下調是可逆的，當去除CD95激活劑後，其在表面的表達量就會恢復。

激活B淋巴細胞的BCR信號可以介導皰疹病毒由潛伏感染進入裂解複製周期，研究人員發現在BCR信號活化後，再激活CD95信號通路能夠明顯抑制EBV或MHV68裂解周期蛋白的表達，說明CD95信號活化可以抑制抗凋亡B淋巴細胞中的皰疹病毒的複製。機制研究發現，這一抑制作用並不依賴與BCR信號通路，而是CD95非凋亡信號通路介導IFN-β產生而發揮的抗病毒作用。

該研究揭示了CD95死亡受體的非凋亡信號通路在γ皰疹病毒相關的抗凋亡的B細胞淋巴瘤中抑制病毒複製的功能及其機制，有助於人們對理解γ皰疹病毒感染如何調控B 細胞淋巴瘤的產生和發展。研究得到國家科技部和國家自然科學基金等項目資助。

原文題目：CD95 Signaling Inhibits B Cell Receptor-Mediated Gammaherpesvirus Replication in Apoptosis-Resistant B Lymphoma Cells

Lingbing Tan, Chaocan Zhang, Julien Dematos, Linlin Kuang, Jae U. Jung and Xiaozhen Liang

ABSTRACT

While CD95 is an apoptosis-inducing receptor and has emerged as a potential anticancer therapy target, mounting evidence shows that CD95 is also emerging as a tumor promoter by activating nonapoptotic signaling pathways. Gammaherpesviral infection is closely associated with lymphoproliferative diseases, including B cell lymphomas. The nonapoptotic function of CD95 in gammaherpesvirus-associated lymphomas is largely unknown. Here, we show that stimulation of CD95 agonist antibody drives the majority of sensitive gammaherpesvirus-transformed B cells to undergo caspase-dependent apoptosis and promotes the survival and proliferation of a subpopulation of apoptosis-resistant B cells. Surprisingly, CD95-mediated nonapoptotic signaling induced beta interferon (IFN-β) expression and correlatively inhibited B cell receptor (BCR)-mediated gammaherpesviral replication in the apoptosis-resistant lymphoma cells without influencing BCR signaling. Further analysis showed that IFN-β alone or synergizing with CD95 blocked the activation of lytic switch proteins and the gene expression of gammaherpesviruses. Our findings indicate that, independent of its apoptotic activity, CD95 signaling activity plays an important role in blocking viral replication in apoptosis-resistant, gammaherpesvirus-associated B lymphoma cells, suggesting a novel mechanism that indicates how host CD95 prototype death receptor controls the life cycle of gammaherpesviruses independent of its apoptotic activity.

IMPORTANCE

Gammaherpesviruses are closely associated with lymphoid malignancies and other cancers. Viral replication and persistence strategies leading to cancer involve the activation of antiapoptotic and proliferation programs, as well as evasion of the host immune response. Here, we provide evidence that the stimulation of CD95 agonist antibody, mimicking one of the major mechanisms of cytotoxic T cell killing, inhibits B cell receptor-mediated gammaherpesviral replication in CD95 apoptosis-resistant lymphoma cells. CD95-induced type I interferon (IFN-β) contributes to the inhibition of gammaherpesviral replication. This finding sheds new light on the CD95 nonapoptotic function and provides a novel mechanism for gammaherpesviruses that helps them to escape host immune surveillance.

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