妊娠合并系統性紅斑狼瘡的圍孕期管理

懷孕 10-22

摘要：>合并>（systemic lupus erythematosus，SLE）屬於高危妊娠，容易出現母嬰不良結局。選擇適宜的妊娠時機，孕期合理用藥，多學科共同監測母兒情況，規範和加強對SLE患者的妊娠管理，適時終止妊娠，可以改善妊娠結局。

關鍵詞：妊娠；系統性紅斑狼瘡；時機；管理；妊娠結局

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）多見於育齡期女性，是一種自身免疫介導的，以免疫性炎症為突出表現的瀰漫性結締組織病［1］。近年來其發病率有增高趨勢，我國曾行大樣本流行病學調查發現SLE的患病率為70/10萬，婦女中高達113/10萬［2］。該病好發於育齡女性，因有強烈的生育要求，如何改善SLE妊娠結局一直是研究的難點和熱點。雖然通過多學科合作及努力，妊娠丟失率已經從43％下降到17％［3］，SLE已不再是妊娠的絕對禁忌證，但是妊娠和分娩可導致SLE病情活動及惡化，增加了妊娠併發症和母兒不良結局的發生風險。因此，本文將重點討論SLE妊娠的幾個關鍵問題以及管理策略，以期控制病情和改善母嬰結局。

1 SLE的診斷及SLE病情活動性的評估以及判斷標準

1.1 診斷標準以及SLE活動性判斷標準目前普遍採用美國風濕病學會（ACR）1997年推薦的分類標準，包括頰部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔潰瘍、累及2個或以上外周關節的非侵蝕性關節炎、漿膜炎、腎臟病變、神經病變、血液學異常、抗雙鏈DNA抗體陽性等免疫學異常以及抗核抗體滴度異常。以上11項分類標準中，符合4項或者4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病後，即可診斷為SLE，其特異度和敏感度分別達95％和85％。其中免疫學檢查異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義［2］。

SLE活動性判斷標準主要有SLE疾病活動指數（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI），SLE活動測定標準（systemic lupus activity measure，SLAM），英國狼瘡小組評估標準（Britishisles Assessent Group）等。其中以SLEDAI最為常用，其將判斷病情的各項指標按照受累程度分為2～3個等級積分，0～4分為基本無活動；5～9分為輕度活動；10～14分為中度活動；≥15分為重度活動［4］。

1.2 主要免疫學改變

1.2.1 抗核抗體抗核抗體滴度可作為SLE篩查及判斷病情活動指標，文獻報道妊娠合并SLE患者在早、中、晚孕期的抗核抗體陽性率分別為100%、67%、67%［5］。值得注意的是，其他自身免疫疾病患者及部分正常人、患慢性炎症或急性病毒感染者也可能出現抗核抗體陽性。因此，抗核抗體在SLE的診斷方面尚缺乏特異度。

1.2.2 抗雙鏈脫氧核糖核苷酸抗體（anti-doublestranded DNA，抗ds-DNA）大約70%的SLE患者抗ds-DNA抗體陽性，該抗體陽轉或滴度升高可反映病情活動情況，抗ds-DNA抗體在診斷SLE時較抗核抗體特異度更高［6］。

1.2.3 抗Sm抗體抗Sm抗體是SLE的標誌性抗體，其特異度可高達99%，但敏感度僅為25%。該抗體陽性與孕婦疾病活動無明顯關係，但可引起胎兒或新生兒的心內膜纖維化，從而導致心肌傳導完全性阻滯［7］。

1.2.4 抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APL）主要是抗心磷脂抗體（anticardiodiolipin antibody，ACL）和狼瘡抗凝物（lupus anti-coagulant，LA）等致磷脂依賴性凝血功能異常的自身免疫性抗體簇，在SLE患者中的陽性率約為50%［8］。抗磷脂綜合征是指由抗磷脂抗體引起的以動、靜脈血栓形成、反覆妊娠丟失為主要表現的臨床病變，而SLE則是最常合并抗磷脂綜合征的疾病。

1.3 SLE病情程度的評估凡孕期無皮疹、紅斑、脫髮、口腔潰瘍、關節炎、血管炎、肌炎、漿膜炎、心、腦、腎和神經損害等多種臨床表現，實驗室指標穩定者，為SLE無活動，即SLE控制期和穩定期。出現一種或多種SLE的臨床表現，實驗室檢查提示血小板、白細胞、紅細胞減少、尿蛋白增加、腎功能異常、抗ds-DNA抗體水平升高、補體水平下降等異常者，為SLE活動期［9］。

1.3.1 輕型SLE患者癥狀輕微，主要表現為光過敏、皮疹、關節炎或輕度漿膜炎，無明顯內臟損害。

1.3.2 重型SLE患者重要器官受累且其功能受到嚴重影響，包括：（1）心臟：冠狀動脈血管受累，Libman-Sacks心內膜炎，心肌炎，心包填塞，惡性高血壓。（2）肺臟：肺動脈高壓，肺炎，肺出血，肺梗死，肺間質纖維化。（3）消化系統：腸系膜血管炎，急性胰腺炎。（4）血液系統：溶血性貧血，粒細胞及血小板減少，動靜脈血栓形成。（5）腎臟：腎小球腎炎持續不緩解，急進性腎小球腎炎，腎病綜合征。（6）神經系統：急性意識障礙，抽搐，昏迷，腦卒中等。（7）瀰漫性嚴重皮損、潰瘍、大泡，肌炎，血管炎。

1.3.3 狼瘡危象狼瘡危象系指急性的危及生命的重症SLE，包括急進性狼瘡腎炎、嚴重的中樞神經系統損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏症、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎、嚴重狼瘡性肝炎以及嚴重的血管炎等。

2 SLE患者圍孕期的管理

2.1 計劃妊娠以及避孕方法的選擇對SLE育齡女性而言，妊娠規劃是至關重要的，對於近期沒有生育要求或者孕前評估不宜妊娠的患者，都必須採取嚴格的避孕措施。患者可以採取的避孕方法主要有：宮內節育器（IUD）、工具避孕、口服避孕藥等。所有的患者都可以採用工具避孕法，但是容易出現避孕失敗。Petri［10］和Sanchez-Guerrero［11］做了大樣本的臨床試驗，口服避孕藥沒有增加SLE活動及不良事件發生的風險，但研究中排除了嚴重疾病活動的患者。另外，對於APL陽性的患者應避免含有雌激素的避孕藥，因為可能增加血栓形成風險。有研究表明宮內節孕器和單孕激素避孕藥避孕效果相似，但單孕激素避孕藥，尤其是使用醋酸甲羥孕酮的患者，如長期使用，有影響骨密度的風險［12］。因此，對於許多患者而言，宮內節育器可能是避孕最佳的選擇。

以下情況屬於妊娠禁忌證，需要嚴格避孕：（1）嚴重的肺動脈高壓（估測肺動脈收縮壓>50 mmHg，或出現肺動脈高壓的臨床癥狀）。（2）重度限制性肺部病變［用力肺活量（FVC）＜1 L］。（3）心功能衰竭。（4）慢性腎功能衰竭［血肌酐（SCr）＞247 μmol/L］。（5）既往有嚴重的子癇前期或即使經過阿司匹林和肝素治療仍不能控制的HELLP綜合征。（6）過去6個月內出現腦卒中。（7）過去6個月內有嚴重的狼瘡病情活動［9］。

2.2 孕前評估為了避免出現SLE病情活動，減少併發症的發生，病情穩定至少半年後才能擬行妊娠規劃，因此，孕前評估對SLE育齡女性妊娠計劃是至關重要的。對於有增加疾病風險因素的患者，建議推遲妊娠。如果沒有禁忌證，患者應該在受孕前接受孕前諮詢，對孕產婦和胎兒進行風險評估和藥物評估［13］（見圖1）。只有在藥物能夠良好控制病情發展的情況下，並且病情至少穩定半年以上，才能計劃妊娠。

妊娠合并系統性紅斑狼瘡的圍孕期管理

2.3 SLE患者妊娠時機的選擇為了獲得良好的妊娠結局，選擇恰當的妊娠時機是至關重要的。根據我國2015年頒制指南，SLE患者必須同時滿足下述條件才可以考慮妊娠：（1）病情穩定≥6個月。（2）糖皮質激素潑尼松用量為15 mg/d以下。（3）24 h尿蛋白定量＜0.5 g。（4）無重要器官損害。（5）停用免疫抑製藥物如環磷醯胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等6個月以上。對於服用來氟米特的患者，先進行藥物清除治療後，並停葯至少6個月後才可以考慮妊娠［9］。

2.4 SLE圍孕期管理患者一旦妊娠，應由風濕病科和高危產科醫生共同進行密切監測［13］。風濕免疫科每個月複診1次，如果出現複發可增加複診頻率。產科20周前每個月複診1次，20～28周每2周複診1次，28周後每周1次。產檢內容：（1）包括詳細的病史與體格檢查及專科檢查。（2）實驗室檢查：血常規、尿酸、尿素氮、肌酐、電解質、肝功、尿常規、尿蛋白肌酐比、補體成分及ds-DNA抗體等。血液檢查應每個月1次，對疾病的整體情況進行評估。（3）超聲檢查：7～13周核實孕周，16周後每個月複查評估胎兒生長發育情況，排除胎兒發育畸形，如果存在胎兒生長受限（FGR）或子癇前期可適當增加檢查頻率。（4）臍動脈血流速度監測，26周後每周1次。（5）抗SSA抗體陽性患者，推薦增加胎兒超聲心動圖檢查，16～26周每周1次，26周至分娩每2周1次。

如果存在胎兒生長受限或子癇前期可適當增加檢查頻率。嚴密的血壓監測，血液檢測以評估疾病是否活動，有利於完善治療的方案，決定終止妊娠的時機以及方式。

2.5 SLE患者終止妊娠的時機與方式目前對於SLE合并妊娠何時終止妊娠還沒有明確定論，需要根據SLE病情嚴重程度及產科指征共同決定。對於SLE病情穩定且無併發症者，可在風濕免疫科及產科醫生共同監控下，等待自然分娩。若出現病情活動以及產科併發症時，在積極治療下，放寬剖宮產指征，及時終止妊娠。終止妊娠的時機如下：（1）早孕期出現明顯的SLE病情活動。（2）病情進行性加重，出現嚴重併發症，如子癇前期重度，血液系統受損，心、腎、肺、腦等器官出現損害等，經積極治療無好轉者，不論孕周大小，都應及時終止妊娠。（3）免疫學檢查異常，如高滴度抗核抗體和補體下降，可影響胎盤功能，胎兒隨時可能有宮內缺氧表現，或出現FGR，妊娠≥34周隨時結束分娩，＜34周可促胎肺成熟後結束分娩。（4）對於病情平穩者，如果胎齡已滿38周，建議終止妊娠［9］。

3 妊娠合并SLE的治療

3.1 孕期母兒監測SLE患者一旦確定妊娠，需在風濕免疫科和產科醫師的共同監測下渡過妊娠期和產褥期，即需要定期的產前檢查及內科隨診，了解SLE病情和各器官的功能狀態。產檢內容包括產科檢查及實驗室檢查（詳見圍孕期管理部分）。

3.2 孕期用藥目前還沒有根治的辦法，但規範治療可以使大多數患者病情緩解。強調早期診斷和早期治療，以避免或延緩不可逆的組織器官的病理損害。SLE是一種高度異質性的疾病，臨床醫生應掌握藥物的適應證及禁忌證，根據病情的輕重程度，掌握好治療的風險與效益之比。妊娠合并系統性紅斑狼瘡患者的藥物治療見表1［13］。

妊娠合并系統性紅斑狼瘡的圍孕期管理

3.2.1 糖皮質激素糖激素類藥物是治療妊娠合并SLE的主要藥物，不但有利於改善SLE病情，而且可以減輕胎盤的免疫損傷，降低胎兒丟失的風險。其中潑尼松是首選藥物，目前臨床上雖未發現潑尼松有導致胎兒致畸作用，仍推薦低劑量控制病情，

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