基因組編輯：誰能手握第四代新「剪刀」

CRISPR並不完美，有脫靶、難以實現單鹼基精確編輯之類的缺憾。大家期待更好的技術，一批生物學家也在CRISPR的榜樣激勵下另闢蹊徑，暗中競賽。

基因組編輯或許是今年最火熱的科學概念，不僅因為NgAgo技術爭議受人矚目，也因為基因組編輯造福人類的潛能，超過任何一種現代生物技術。在這一領域前沿，中國科學家舉足輕重。日前舉行的中國科協114期新觀點新學說學術沙龍上，全國一流的基因組編輯研究者，討論了這一新技術興起將帶來的衝擊。

微生物的剪刀，被人類拿來「咔嚓咔嚓」

CRISPR一次成本也就兩美元，而且它上手簡單，找個聰明的高中生到實驗室學習幾個星期也可以學會，就像在電腦上編稿子一樣。

中國科協的學術沙龍上，所有專家熱衷的技術就是CRISPR。CRISPR本來是微生物為保護自己演化出來的本領。這一系統存在於細菌體內，科學家發現它可以尋找和清除病毒基因：細菌把病毒基因的一小段存儲到自身DNA里一個叫CRISPR的存儲空間；再次遇到病毒入侵，細菌根據存寫的片段識別，切斷病毒DNA。

儘管利用細菌免疫系統來編輯基因，並非始於CRISPR。但科學家掌握了對蛋白Cas9的操作技術後，發現複合物在RNA指導下定向尋找目標DNA序列然後切除之的效率是最高的。而且對多種目標細胞都有效。

在CRISPR之前，ZFN（鋅指核酸內切酶）和TALEN（類轉錄激活因子效應物核酸酶）是最為人稱道的兩種基因組編輯技術，大家也用它們在擬南芥、斑馬魚和許多生物上做了實驗。但CRISPR一蹦出地平線，前兩者相形失色。

ZFN和TALEN實驗要花費成千上萬美元，但CRISPR一次成本也就兩美元。而且它上手簡單，找個聰明的高中生到實驗室學習幾個星期也可以學會，就像在電腦上編稿子一樣。CRISPR技術迅速蔓延，覆蓋生物學界。在各國實驗室里，喜得了CRISPR這把微生物賜予的好剪刀，科學家興奮地埋頭在實驗室里「咔嚓咔嚓」，裁剪他們心儀的生命密碼。

生物學家喊「萬歲」，但仍想超越CRISPR

CRISPR並不完美，有脫靶、難以實現單鹼基精確編輯之類的缺憾。大家期待更好的技術，「貪婪」地盯著任何可能成為「第四代」的好工具。

2012年來，科學家將CRISPR廣泛應用於各種動植物，用來研發新動物品種充當人類疾病研究模型，還用來直接修復基因治療人類遺傳病，四處開花。

CRISPR這麼好用，難怪有學者喊出「CRISPR萬歲」，但也不是沒有人挑戰它。

20世紀70年代研究者用大腸桿菌和酵母中的酶去編輯基因，也叫基因打靶，是第一代基因組編輯技術；隨後是比它更高效、更普適的第二代基因組編輯技術；第三代基因組編輯技術CRISPR重組率高了許多，而且可做到無痕編輯。會不會有第四代呢？

CRISPR並不完美，有脫靶（目標是修改某一段基因，結果同時修改了另一段）、難以實現單鹼基精確編輯之類的缺憾。大家期待更好的技術，「貪婪」地盯著任何可能成為「第四代」的好工具；一批生物學家也在CRISPR的榜樣激勵下另闢蹊徑，暗中競賽。其中NgAgo就曾被寄予厚望，儘管後來被許多人稱之為無法重複。仍有不少學者堅持聲稱超越CRISPR的技術是遲早的事。

比如今年9月15日，中國南京大學發表了一項成果，用結構引導的內切酶實現體內外DNA任意序列的靶向和切割。這個新工具在科協學術沙龍上被行內專家稱道，認為有較大的優化空間。

另一方面，較早的ZFN和TALEN也不能說被打敗，還有改進版技術推出，也陸續有成果發表。

讓CRISPR更抓人眼球的，是今年為爭奪CRISPR的專利權，幾家實驗室大打官司，互相詆毀，誰能笑到最後尚未可知。但毫無疑問，基因組編輯技術鋪就了一條金光大道。如果一項同樣好用的新技術能打破壟斷，對生物學家和消費者都是好事。

希望之光，「不治之症」有救了？

CRISPR技術能很有效地改造人類胚胎，當然也引起了「用基因組編輯技術來量身訂作完美嬰兒」的倫理憂思。科學家表示：為了病人的需要，這些實驗有必要進行，但是必須謹慎進行。

「基因組編輯對消費者的好處，典型例子就是：有些病原先治不好，現在可以治好了。」北京大學研究員魏文勝在科協學術沙龍上說。

近一年來基因組編輯應用於醫療的喜訊不斷：有醫生利用經ZFNs基因組編輯技術改造的細胞株，成功治癒了一個小女孩的「不治之症」——急性淋巴細胞性白血病；還有實驗室報告CRISPR可以治療利伯先天性黑朦病，一種遺傳性視力衰退疾病；也有團隊利用ZFNs技術定點改造免疫細胞的CCR5基因，企圖讓人免於感染艾滋病。

另外，2015年中國科學家用基因組編輯清除了細胞中的乙肝，為克服這一頑疾闖出了一條新路。

CRISPR技術能很有效地改造人類胚胎，當然也引起了「用基因組編輯技術來量身訂作完美嬰兒」的倫理憂思。從現在技術進步的速度，醫生會具備這樣的能力。但醫學倫理未必會容忍他們做這樣的實驗。

不久前，瑞典生物學家弗雷德里克·蘭納團隊用CRISPR技術精準改造了胚胎DNA做出了精準改變，目標是剛受精幾天、還處於發育早期的人類胚胎。蘭納使胚胎中的基因失去活性，以了解它們在早期發育中發揮什麼樣的作用，希望理解不孕不育和流產的原因。這項實驗被批准但仍引起反對。

2015年，中山大學副教授黃軍就編輯人類胚胎的β地中海貧血症相關基因，引起世界關注。後來中國另一個團隊也嘗試編輯人類胚胎以抵禦艾滋病毒感染。以上實驗使用的是缺陷胚胎：由於接受兩個精子包含了一組多餘的染色體而不能正常發育。雖然實驗獲得批准，但事後仍有一個中美聯合討論會議為此舉辦，表現了科學界對實驗倫理的謹慎。而在科協的學術沙龍上，相關科學家表示：為了病人的需要，這些實驗有必要進行，但是必須謹慎進行。

剪掉「壞片段」，製造更怡人的農作物

如果僅有一段DNA序列被剪掉，沒有外來DNA插入，這種突變與天然突變並無區別。美國農業部已表示基因組編輯農作物不是轉基因，不需要監管，可進入商業化進程。

新的基因組編輯技術，讓植物育種變得更簡單了。比起治療絕症，更優質的農產品可能會是基因組編輯帶給普通人的第一項福利。

如果僅有一段DNA序列被剪掉，沒有外來DNA插入，這種突變與天然突變並無區別，那就不是轉基因生物。這可能意味著種植基因組編輯的植物不用批准。美國農業部已表示基因組編輯農作物不是轉基因，不需要監管，可進入商業化進程。如2016年，美國種植了基因組編輯的蘑菇。使用CRISPR技術剪掉了讓香菇變褐色的DNA。新式香菇沒有導入外來基因，而是剔除掉「壞片段」，因此不算轉基因食品，規避了相關的麻煩。

不僅是地里長的東西可以被編輯基因。美國一支團隊用CRISPR改造的酵母菌，得到了牛奶中的酪蛋白，從而生產出非動物來源的乳酪。改造的酵母菌還有希望用來改善啤酒的口味。

在科協學術沙龍上，中國農業大學副教授陳其軍列舉了一系列美國農業部批准不受監管的基因組編輯加以改良的作物：小麥、水稻、糯玉米、蔬菜、蘑菇、捲心菜……這份名單會越拉越長。而經過基因組編輯的馬鈴薯、玉米等很快會在美國上市。陳其軍認為，基因組編輯農作物是否能推廣，要看各國監管的寬鬆程度。

「新的基因組編輯技術可以提供一個非常自由的平台。生物學家的空間非常大。」中科院動物所研究員王皓毅在科協沙龍上說，「相比於美國頂尖實驗室，我們的執行力弱可能是一個困難。」

大北農公司的專家楊進孝也在會上表示，中國實驗室執行力比較弱的原因，是實驗人員多為學生，面臨畢業問題。他認為，企業應該通過服務的方式參與進來，這有利於中國科學家專心做技術。

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