2016年諾貝爾生理學獎：搞生命科學宮崎駿爺爺

10月3日下午5點30分，最新揭曉的2016諾貝爾生理學或醫學獎授予了日本分子細胞生物學家大隅良典。大隅良典成為第四位獲得諾貝爾生理學或醫學獎的日本科學家。

大隅良典（Yoshinori Ohsumi）1945年出生於日本福岡，現任日本東京工業大學（Tokyo Institute of Technology）教授。1974年，他在東京大學取得博士學位，並於1977年在美國洛克菲勒大學完成博士後研究後回國，在日本工作至今。

他是細胞自噬研究的先驅，2015-2016年間，共獲得5項國際醫學或生理學大獎，其中包括2015年蓋爾德納基金會國際獎（Gairdner Foundation International Award）及2016年威利獎（Wiley Prize in Biomedical Sciences）。

此次，諾貝爾生理學或醫學獎授予大隅良典， 旨在表彰他為闡明細胞自噬過程背後的基本原理而做出的貢獻。

何為細胞自噬？

自噬作用（autophagy）是一個非常簡單的細胞活動，字面上也很好理解：自己吃自己。細胞自噬的意思就是「吃掉自己」。

總體上看，動物細胞是一個三層結構：最外面是細胞膜，中間是細胞質，細胞核被包裹在最裡面。大部分功能性細胞器和生物分子都懸浮在細胞質中，因此，很多細胞活動都在細胞質中進行。由於生理生化反應多而複雜，經常產生大量殘渣，致使細胞活動受到影響甚至停滯，在這種情況下，自噬作用就非常重要：將淤積在細胞質中的蛋白質等代謝殘渣清除掉，恢復正常的細胞活動。

作為一種時刻都在進行的細胞活動，科學家在20世紀60年代便注意到了自噬作用。當時，美國洛克菲勒大學的克里斯汀·德迪夫（Christian De Duve）等科學家開始用電子顯微鏡，觀察細胞自噬過程。不要要更深入的研究這種現象困難重重，人們對其一直所知甚少。

直到20世紀90年代早期，大隅良典做了一系列精妙的實驗。在實驗中，他利用麵包酵母定位了細胞自噬的關鍵基因。之後，他進一步闡釋了酵母細胞自噬背後的機理，並證明人類細胞也遵循類似的巧妙機制。

大隅良典的發現是人類理解細胞如何循環利用自身物質的典範。他的發現為理解諸多生化過程——例如適應飢餓以及對感染的免疫應答——中細胞自噬的重要性打開了一扇窗。細胞自噬基因突變會導致疾病，在嚴重的疾病包括癌症以及神經系統疾病中都包含了細胞自噬過程。

突破性實驗

20世紀50年代中期，科學家觀察到細胞里的一個新的專門「小隔間」（這種隔間的學名是細胞器），包含消化蛋白質，碳水化合物和脂質的酶。這個專門隔間被稱作「溶酶體」，相當於降解細胞成分的工作站。自從1988年建立了自己的實驗室之後，大隅良典就主要研究蛋白質在液泡中降解的過程了。

液泡也是一種細胞器，它在酵母中的地位和人體中溶酶體的地位類似。酵母細胞相對更容易進行研究，因而常被用作人類細胞的模型；尋那些在複雜細胞通路中發揮重要作用的基因時，酵母特別有用。但大隅面臨著一個重大挑戰：酵母細胞很小，在顯微鏡下不容易看清它的內部結構，因此他起初都無法確定自噬現象是否也會發生在酵母細胞中。於是，他培育出因突變而缺乏液泡降解酶的酵母細胞，並通過使細胞飢餓激發自噬。

實驗結果非常驚人！幾個小時內，液泡中就充滿了細小的、未被降解的囊泡（見圖2），這些囊泡就是自噬體。大隅的實驗證明酵母細胞中也存在自噬現象，然而更重要的是，他發現了一種方法，能夠識別和鑒定涉及這些過程的關鍵基因。這是一項重大的突破，大隅在1992年發表了實驗結果。

大隅良典接著利用了他改造過的酵母菌株——在這些酵母挨餓時，它們的自噬體會積累起來。如果對自噬過程重要的基因被失活，那麼自噬體積累就理應不會發生。大隅良典將酵母細胞暴露在一種能隨機在多個基因里引起突變的藥物中，然後誘導自噬過程。

他的策略奏效了！在他發現酵母自噬一年內，大隅良典就鑒定出了第一批對自噬至關重要的基因。在接下來的眾多巧妙研究中，他對這些基因所編碼的蛋白質的功能進行了研究。結果顯示，自噬過程是由大量蛋白質和蛋白質複合物所控制的。每種蛋白質負責調控自噬體啟動與形成的不同階段（下圖）。

至關重要的細胞機制

在識別出酵母自噬的機制之後，依然還有一個關鍵問題。其他的生物里有沒有對應的機制來控制自噬過程呢？很快人們發現，我們細胞里也有幾乎一樣的機制在運行。現在我們有了探索人體內細胞自噬所必需的研究工具。

圖說：在大隅良典發現細胞自噬的關鍵機制之後，研究局面豁然開朗，相關論文發表量驟然上升。

由於大隅良典和緊隨他步伐的研究者的工作，我們現在知道細胞自噬控制著許多重要的生理功能，涉及到細胞部件的降解和回收利用。細胞自噬能快速提供燃料供應能量，或者提供材料來更新細胞部件，因此在細胞面對飢餓和其它種類的應激時，它發揮著不可或缺的作用。

在遭受感染之後，細胞自噬能消滅入侵的細胞內細菌活病毒。自噬對胚胎髮育和細胞分化也有貢獻。細胞還能利用自噬來消滅受損的蛋白質和細胞器，這個質檢過程對於抵抗衰老帶來的負面影響有舉足輕重的意義。

遭到擾亂的自噬過程與帕金森氏病、2型糖尿病和老年人體內其他疾病都有所關聯。自噬基因的突變可以導致遺傳病，自噬機制受到的擾亂還與癌症有關。目前人們正在進行緊張的研究以開發藥物，能夠在各種疾病中影響自噬機制。

人們知道自噬機制的存在已經50年，但是它在生理學和醫學中的核心重要性只有在大隅良典20世紀90年代開拓性的研究之後才被人們廣泛意識到。因為這些重要發現，他獲得了2016年諾貝爾生理學或醫學獎。

自噬叩響健康之門

細胞自噬近年來受到熱捧的一個很重要原因就在於其與疾病的關聯，首當其衝是衰老。細胞自噬的典型特徵是形成自噬體並呈遞給溶酶體，這一過程在蛋白質和細胞器質量控制中起基礎作用並維持了細胞能量的穩態。

另外一大類就是與腫瘤的關係，近年來大量的研究表明，自噬與腫瘤的發生髮展密切相關，許多調節自噬的藥物被用於臨床腫瘤治療的研究中。

雖然到目前為止激活細胞自噬來預防腫瘤發生的直接臨床依據稍顯不足，但自噬在腫瘤早期發生過程中的抑制作用已被廣泛證實，因此適當地提高基礎自噬水平可能成為未來腫瘤預防的重要措施。

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