Nature：如何戰勝老年痴呆？有三點需要強調

阿爾茲海默症（AD），一個讓全球科學家都為之頭疼、嘆息的疾病。

目前的研究、醫療水平沒有辦法預防和治癒它，甚至於我們沒有辦法減緩它的惡化。作為一種多發於中老年群體的神經衰退性疾病，AD威脅著全球超4400萬例患者的健康和生命。2050年患者數量預估將上漲至13,500萬例，這無疑意味著超萬億的治療護理費用需要投入。

2015年12月，美國前國務卿希拉里?柯林頓啟動阿爾茲海默症研究項目，旨在2026年之前研發出能夠治療甚至治癒阿爾茲海默症的方法。美國前眾議院議長Newt Gingrich表示：「如果我們無法控制阿爾茲海默症，它終將吞沒掉醫療系統。」

Gingrich強調時間緊迫，因為：醫療資金無法填補患者增長趨勢；AD本身很複雜，對其致病機理認知和治療手段開發都很有限；超200項圍繞AD藥物的臨床試驗都失敗了。

梅奧診所的神經學家Ronald Petersen強調：「我們確實需要一次突破。」 過去，近乎99%的臨床試驗都以失敗而慘淡收場，那麼1%的勝利勢必將帶來莫大的希望和信心，這種成功的意義遠遠超過新藥物上市那麼簡單。

資金：在基礎研究領域投入更多的科研經費

在高收入國家，老年性痴呆症是引發死亡的第五大病症，但是它卻是最「昂貴」的疾病。作為痴呆症中最常見的疾病，阿爾茲海默症起病隱襲、多發於中老年群體。患者多伴隨有智力下降、記憶衰弱、語言退化等典型癥狀。這意味著患者需要長年的護理。

但是，痴呆症領域的研究經費投入卻遠遠少於其他疾病。例如，美國國立衛生研究院（NIH）2015年撥給痴呆症的研究經費只有約7億美元，而心血管疾病的經費額度達到20億美元，癌症的科研經費超50億美元。

這種「輕視」主要與社會關注度不夠有關聯，大家更偏向於癌症、艾滋病等重大疾病的防治進展。美國阿爾茲海默症防治協會創始人和主席George Vradenburg認為，阿爾茲海默症之所以未得到重視是因為患者都「躲」起來了。

老年性痴呆症是造成老年人殘疾、依賴他人的主要原因之一，但是很多人卻將其誤解為衰老的正常現象，甚至於將其看作「恥辱」，很少有患者或者家屬願意站出來與外界交流。但是，「年老」≠「痴呆」，相反痴呆症是一種極其複雜的疾病。

慶幸的是，政府及社會對它的關注度正在逐年提升。2008年，法國首先啟動一個5年期國家級項目，並投入2.2億美元。2009年，德國神經衰退性疾病研究中心成立，且每年獲資6600萬歐元。2010年至2015年間，英國政府對痴呆症的研究投入上漲兩倍，達到8200萬美元。歐盟每年在痴呆症領域撥款數千萬歐元，以促進藥物創新和研究合作。澳大利亞同樣也設立了5年痴呆症研究基金（1.5億美元）。

法國里爾大學附屬醫院神經病學家和遺傳學家Philippe Amouyel表示：「這是一個全球性挑戰，需要大家合作完成。」

治療：研發更好的治療藥物

已有研究證實，AD典型的病例特徵有兩個：老年斑和神經元纖維纏結。其中，老年斑的主要組成物質是β-澱粉樣蛋白（Aβ），而神經元纖維纏結主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。因此，由這兩個病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生的「兩大陣營」：Aβ學說和Tau學說，一直是阿爾茲海默症致病機理的爭論之處。

製藥巨頭禮來一直試圖「啃下」阿爾茲海默症，其單抗藥物Solanezumab目前正處於大型後期臨床試驗。Solanezumab靶向β-澱粉樣蛋白（Aβ），旨在清除患者大腦蛋白病斑。雖然這一藥物在前兩年已經經歷過2次失敗，但是禮來認為Solanezuma能夠減緩輕度的阿爾茲海默症病情。

如果Solanezumab確實能夠延遲大腦衰退，那麼它將改善30-40%的認知能力。從學術層面上，Solanezumab的成功將為備受爭議的Aβ學說「正名」。

之前很多公司開發的抗Aβ免疫治療均以失敗告終，很多科學家對此提出質疑：Aβ是否是AD的致病物質？不少專家認為，β-澱粉樣蛋白是疾病的結果，並不是致病原因。但是，支持Aβ學說的研究者們則認為，藥物試驗之所以失敗，是因為給葯太遲，或者患者服藥時大腦還沒有聚集蛋白病斑。

阿爾茲海默症領域有效治療藥物的空缺和需求顯然。除了禮來，百健的aducanumab、羅氏的gantenerumab、羅氏/基因泰克的Crenezumab都致力於清除蛋白病斑，且均處於臨床中後期。無論哪一家先行一步，都將填補該領域的空缺。

預防：在病症出現之前「下手」

儘管澱粉樣蛋白假說的爭論仍在繼續，但是清除蛋白病斑藥物作為早期防治措施的熱情並沒有減輕。

布萊根婦女醫院的神經學家Reisa Sperling表示，即便是發病初期都預示著腦細胞衰亡不可挽回。「你可以清除所有的病斑，或者阻止它進一步沉澱惡化，但是卻不能挽救已經損傷的神經元細胞。」 Sperling解釋道。

這也是Sperling團隊針對特殊的患者（尚未表現出癥狀、大腦β-澱粉樣蛋白高表達）展開抗Aβ免疫治療的原因。他們以solanezumab為臨床藥物，試圖驗證它對於這一特殊患者的治療效果。同時，今年3月，Sperling和南加州大學阿爾茲海默症研究中心的神經學家Paul Aisen合作了一個類似的臨床試驗。他們選取強生的一款抑制Aβ分泌酶的藥物，用於驗證其早期治療效果。

這些干預措施被稱為「二級預防」，因為它們的目標是大腦已經聚集澱粉樣蛋白的患者。Sperling和Aisen計劃測試「初級預防」。8月，他們在NIH的資助下開始治療更為特殊的患者：大腦Aβ表達正常、沒有認知衰退跡象，但是考慮到年齡以及攜帶易感基因，這一特殊人群患阿爾茲海默症的風險較高。

華盛頓大學醫學院的神經學家David Holtzman表示：「最大的作為是延緩疾病發生。」

多靶點：Aβ、Tau蛋白和神經炎症

就像膽固醇並不是引發心臟病的唯一原因一樣，β-澱粉樣蛋白也不是導致AD的唯一致病因素。Tau蛋白會導致大腦神經元纖維纏結。不少製藥公司都試圖研發致力於清除Tau蛋白的藥物，《Science Translational Medicine》期刊最新發表文章揭示，相比於Aβ，Tau蛋白沉積才是在發病初期造成記憶衰退、痴獃等癥狀的重要「元兇」。

哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院的神經遺傳學家Rudy Tanzi表示，除了清除Aβ蛋白和Tau蛋白，阿爾茲海默症藥物研發的第三個靶點是神經炎症。

Tanzi將阿爾茲海默症比喻成一場大腦的「野火」。其中，蛋白斑塊、神經元纖維纏結催生了最初的「小範圍火苗」，但是神經炎症導致了「大型火焰」。一旦大火肆虐，僅僅澆滅小火苗已經無濟於事。

這一推測也可以解釋為什麼抗Aβ免疫治療後期患者無效。對於晚期患者，或許抑制大腦膠質細胞炎症反應會更有所成效，例如有研究團隊致力於CD33、TREM2兩個基因，它們參與調控膠質細胞功能。

其他干預措施：認知訓練……

除了治療，很多阿爾茲海默症研究專家強調開發低成本干預措施也很重要。

澳大利亞新南威爾士大學的老年精神病學家Henry Brodaty正在驗證網路程序（關注飲食、鍛煉、認知訓練和情緒監控）能否延遲疾病發展。Brodaty表示：「全球2/3痴呆患者發生在發展中國家。所以，相比於昂貴的藥物，干預生活方式或許可以給阿爾茲海默症帶來意想不到的防治效果。」

來自南弗羅里達大學的心理學家Jerri Edwards團隊歷時10年發現，認知遊戲可以降低阿爾茲海默症發病率。通過遊戲，中老年人的認知速度、記憶力和理解力得到訓練，這種訓練可以降低阿爾茲海默病等痴呆症約50%的發病率。這種風險預控效果遠超藥物、運動、營養等其他方式。

當然，除了AD，血管性痴呆、路易體痴呆（神經細胞內出現蛋白質異常聚集）和額顳葉痴呆（大腦額葉惡化）也是造成老年痴呆的疾病種類。倫敦大學的神經學家Nick Fox表示，我們不應該忽略其他疾病，因為解決一種，可以為其他疾病提供防治線索。

研究人員表示，藥物研發的最大障礙可能是無法招募到足夠數量的臨床參與者。對此，解決方案之一是臨床準備註冊中心。在臨床實施之前就為感興趣參加試驗的人提供註冊平台，從而確保臨床試驗更快地啟動。

加拿大財團投資的COMPASS-ND註冊中心專門針對神經衰退性疾病監理，共有1600個人登記在冊。麥吉爾大學的神經學家Serge Gauthier表示，招募到合適的受試對象比較困難。大約1/3參與者患有主觀認知障礙，但是他們卻不符合臨床上對痴呆的定義。

總結

阿爾茲海默症領域還有很多難題：β-澱粉樣蛋白是否需要完全清楚？導致記憶衰退、認知下降的「元兇」是什麼？病毒細菌等感染是否導致AD？……這些謎題的解答勢必需要投入更多的精力和資金。

無論是否自願，我們都需要直面痴呆症，因為患病人數一直在上漲。阿爾茲海默症協會總監Robert Egge強調：「阿爾茲海默症是一個令人擔憂的公共健康問題。現在面臨的問題是，我們是否走在前面？」

備註：文章參考自「How to defeat dementia」。

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