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中國《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)提出慢性乙型肝炎(CHB)臨床治癒的概念，即對部分合適的患者，停止治療後持續病毒學應答，乙肝表面抗原(HBsAg)消失、並伴有丙氨酸氨基轉移酶和肝臟組織學復常。

CHB目前治療策略對於初治HBeAg陽性患者的HBsAg清除率約為10%。依據2015美國肝病研究學會年會最新研究結果，新型治療藥物：治療性疫苗、干擾RNA、TLR7激動劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)合成抑制劑等或可使未來5~10年初治患者HBsAg清除率增至20%左右。

慢性乙型肝炎治療現狀

現有CHB治療策略可被闡述為「三板斧」，即「八年抗戰」：富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、「聯合強攻」：TDF+聚乙二醇干擾素(PegIFN)或應答指導治療(RGT)PegIFN延長+阿德福韋酯(ADV);「前仆後繼」：核苷(酸)類藥物(NA)轉PegIFN。

TDF單葯治療八年HBsAg轉陰率約為13%，但HBsAg轉陰者主要是歐洲乙肝病毒(HBV)基因型A型患者;TDF+PegIFN策略可使約9%的初治患者(主要基因A型HBV)HBsAg轉陰;中國進行的研究結果發現，快速應答患者HBsAg轉陰率約4.5%;NA治療再轉換PegIFN1年的HBsAg轉陰患者約為10%。

儘管一項全球隨機對照研究表明，與單用TDF或PegIFNα-2a治療相比，TDF+PegIFNα-2a聯合治療48周的HBsAg轉陰率較高，但是目前我國學者對此方案應用於臨床實踐提出質疑，故該方案應用前景有待觀察。

在研藥物作用靶點及進展

目前慢性乙型肝炎治療新藥物的研究熱點主要包括以下幾方面。

新一代核苷(酸)類似物：主要為替諾福韋前體(TAF)。TAF臨床研究結果表明，25mgTAF即可與300mgTDF療效相當，且患者耐受性好。目前該葯在中國也已進入Ⅲ期臨床研究，且研究次要終點增加了骨密度檢測與腎功能參數。總體而言，TAF在血液及組織中更加穩定，抗病毒效能更強，全身暴露量減少，安全性良好。

HBsAg釋放抑制劑REP，系核酸聚合物(NAP)。目前亞洲地區已開展3個臨床試驗。此次AASLD展示了REP2139聯合PegIFN治療HBV和丁肝病毒(HDV)重疊感染的白種患者，結果顯示該治療方案可大幅降低HBsAg和HDVRNA，試驗結束後6個月，80%患者的HBsAg維持陰性，且有一定比例患者出現乙肝表面抗體(HBsAb)。若此治療方案安全性得到進一步驗證，可能會有較好的應用前景。

干擾RNA：該類藥物系通過干擾dsRNA從而導致轉錄沉默(如同源)和轉錄抑制(如不同源)，涉及Drosha和Dicer酶、RNA誘導的沉默複合體，為HBV基因治療的手段之一。主要代表藥物為ARC-520。一項2期、多中心、隨機對照研究表明，對於接受恩替卡韋(ETV)治療後、病毒載量控制的HBsAg陽性(>1000IU/ml)、乙肝e抗原(HBeAg)陰性患者，予以ARC-520治療，ARC-520組(1mg/kg)患者HBsAg下降39%，第85天平均下降31%;ARC-520組(2mg/kg)下降更為明顯，較安慰劑組有統計學差異;ARC-520組(3mg/kg)目前尚無結果。後續動物實驗表明，與HBeAg陰性的黑猩猩相比，增加ARC-520藥物劑量對HBeAg陽性的黑猩猩治療效果更佳。

GS-4774治療性疫苗：其療效並不樂觀，前景堪憂。

HBV核衣殼組裝抑制劑：該類藥物主要是通過影響核殼蛋白包裝信號從而抑制核殼蛋白，而現有的核苷(酸)類藥物沒有此治療效果。

小結

綜上所述，慢性乙型肝炎治療性疫苗的應用前景有待商榷，而對於干擾RNA而言，若3期臨床研究依舊證實其安全有效，則可能成為慢性乙型肝炎治療領域革命性突破。至於抑制共價閉合環狀DNA的藥物則待進一步研究的證實。

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