陸舜教授：肺癌免疫治療臨床研究進展

隨著各大公司免疫治療臨床試驗結果的出爐，NSCLC留給化療的空間越來越有限。

作者：蕭蕭

來源：醫學界腫瘤頻道

「今天一個免疫治療藥物相當於十年前三個藥物的效果，這話絕對是有道理的。」

陸舜教授說，在美國去年和今年的ASCO大會上，熱門討論話題已經悄悄由「Targeted Therapy」變成了「Immunotherapy」，腫瘤科醫生會稱自己為「Immune oncologist」，表明了腫瘤免疫治療近年來的飛速發展。

十年前，我們用「Bevacizumab+鉑類+紫杉醇」一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC），中位總生存期在12個月左右，而現在，單葯Nivolumab用作二線治療的總生存期就能達到1年。

陸舜教授在「第二屆肺癌長江論壇」上報告肺癌免疫治療進展

免疫治療分為兩大類：主動免疫（作用於免疫系統本身）、被動免疫（作用於腫瘤）。

主動免疫包括：細胞因子（增強機體免疫功能）；治療性疫苗（抗原依賴）；調節T細胞功能的免疫關卡抑制劑（非抗原依賴）如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑。

被動免疫包括：單克隆抗體（巴維昔單抗、GFR單抗）、過繼免疫治療（CART）。

免疫治療在NSCLC治療領域的飛速發展

目前已知的免疫關卡抑制劑有很多很多。其中，PD-1抑制劑可謂開啟了肺癌免疫治療新時代：

2011年，第一個免疫檢測點抑制劑（ipilimumab）批准治療晚期黑色素瘤（US）；

2013年，第一個免疫檢測點抑制劑（ipilimumab）批准治療晚期黑色素瘤（EU）；

2014年，Nivolumab被批准治療晚期黑色素瘤（Japan）；

2014年，Pembrolizumab與Nivolumab批准治療晚期黑色素瘤（US）；

2015年，Nivolumab批准治療晚期黑色素瘤（South Korea）；

2015年，Nivolumab批准治療鱗型NSCLC（US）；

2015年，Nivolumab批准用於晚期黑色素瘤與鱗型NSCLC（EU）；

2015年，Pembrolizumab批准用於晚期黑色素瘤（EU）；

2016年，Pembrolizumab批准用於PD-L1+ NSCLC（US）；

2016年，Nivolumab plus ipilimumab批准治療晚期黑色素瘤（US）；

2016年，Nivolumab批准用於非鱗NSCLC（US）；

2016年，Atezolizumab批准用於晚期NSCLC；

2016年，Pembrolizumab批准用於晚期NSCLC一線治療。

短短5年時間，已經有多個藥物、不同瘤種，十多個適應症被獲批，PD-1抑制劑作為NSCLC患者二線治療 I 類推薦，也已經寫入2016NCCN指南，改變了肺癌治療的臨床實踐。

「關於這類藥物，」陸舜教授說，「以後的探索方向一定是分為三類：探索可能的生物標記物、探索可能的聯合治療、探索一線治療地位。」

一、探索可能的生物標記物：

生物標記物：

免疫治療其中一個重要的生物標記物就是PD-L1，PD-（L）1在不加選擇的不同瘤種的患者中有效率為20%，經生物標記物篩選過後的有效率能提高到40%~50%。而目前存在的問題就是PD-L1表達檢測的準確性。

鑒於此，國際肺癌研究協會（IASLC）聯合美國癌症研究協會（AACR），對比2家診斷公司，4家生產PD-1/L1抑制劑的公司，開展研究比較4項PD-L1 IHC伴隨診斷試劑盒與藥物療效之間的關係。

結果顯示，三項檢測（PD-L1 IHC 28-8 pharmDx,PD-L1 IHC 22C3 pharmDx,SP-263）提示的效果大致相似，只有一項結果不太令人滿意（SP-142），不同的抗體檢測只能對應相應的藥物，不能互相交叉。

最終，IASLC與AACR認為需要用生存質量來驗證哪種檢測方法更有效。

半定量的生物標記物：

KEYNOTE 001和KEYNOTE 010研究（n=2222）證實，如果把PD-L1表達分為陰性、弱陽性、全陽性，三者在人群中的比例大約各佔1/3。

KEYNOTE001研究中，既往未經治療的、PD-L1高表達的肺癌二線治療緩解率達到50%，這也為其後來一線治療地位做了鋪墊。

其他潛在的標記物

基因突變數目越多，免疫原性越強。TCGA（目前最大的癌症基因信息資料庫）的工作告訴我們，免疫原性最強的腫瘤為黑色素瘤，其次為肺鱗癌。這部分患者更易從免疫治療中獲益。

腫瘤突變負荷可以預測免疫治療療效。負荷太大，免疫細胞攻擊腫瘤的難度較大；此外，腫瘤負荷高會向外周血中釋放很多免疫抑制因子，免疫回調的難度會更大。總體評價，腫瘤負荷高的話，免疫治療的難度相對較大。

二、探索可能的聯合治療：

免疫與免疫的聯合是具有創新性的。「從免疫環上講，CTLA-4是在啟動敵情，PD-1/L1是在攻擊腫瘤。」陸舜教授認為，免疫聯合能達到較好的效果。

Checkmate012試驗將Nivolumab和ipilimumab進行聯合，總生存率較單葯免疫治療幾乎翻了一倍。但聯合治療帶來的相關副作用也非常值得重視。

三、探索一線治療地位：

免疫治療在一線中的使用包括三個方面：單葯治療PD-L1陽性、選擇性/非選擇性人群中聯合化療、選擇性/非選擇性人群中聯合CTLA-4抑制劑。

Ckeckmate-026和KEYNOTE-024是比較免疫治療單葯和標準化療一線療效的兩個研究。二者最大的不同是PD-1的cut off 值。結果一喜一憂，KEYNOTE-024大獲全勝。

「新葯研發就像搞馬拉松，後來者居上也很常見。」陸舜教授說，目前施貴寶在等著三期臨床研究Checkmate-227試驗出爐，此試驗計劃入組1200多例患者，將Opdivo與Yervoy聯合與標準一線化療進行頭對頭比較，希望能重新奪回免疫治療市場地位。

默沙東與施貴寶「激烈廝殺」的過程中，羅氏製藥也正在虎視眈眈：將免疫治療+化療對比化療療效。

AZ公司的MYSTIC研究也正在進行，中國已經失去了入組機會，陸舜教授透露，我們將重啟Chinese MYSTIC研究。

如果KEYNOTE-024、IMpower 150、MYSTIC研究陽性，將會發生什麼？

KEYNOTE-024：1/3的患者可以免於化療。

IMpower 150：1/3的患者可以使用免疫+化療，這在擅長使用傳統化療的我國更加實用。

MYSTIC：免疫聯合將「拿下」剩餘1/3的PD-L1陰性患者的一線治療。

留給化療的空間將會非常有限。

目前，對非小細胞肺癌（NSCLC）的分類已經發生了大改變，初始治療的患者，需要檢測驅動基因和PD-L1。中國也已經啟動了免疫治療在小細胞肺癌（SCLC）二線中的研究，隨著實驗結果出爐，SCLC的二線治療方案也將被改寫。

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