《科學》重磅：5萬人基因組＋電子病曆數據揭示基因與疾病重大關聯，科學算命不遠矣

2012年，基因產業界暗流涌動，製藥巨頭安進（Amgen）斥資4.15億美元全資收購deCODE genetics，這個擁有「世界上最有價值基因組資料庫之一」的公司，坐落在冰島，擁有近40萬人的基因組數據。

同樣在那一年，業界很多人開始意識到，產業界的發展趨勢要變了，以後合作的大門有可能逐一關閉。一大批葯企和醫院紛紛啟動自己的基因組測序計劃，希望擁有自己的數據寶藏，深度挖掘基因與疾病之間的關係。

今年5月份，deCODE沒有辜負安進的希望，它在四大頂級醫學期刊之一的《新英格蘭醫學雜誌》發表文章，宣稱他們找到了保護心臟的罕見基因突變(1)，攜帶ASGR1功能缺失性突變的人，患冠心病的風險降低35%。不到四年的時間，deCODE給安進貢獻了一個意義非凡的藥物靶點，這意味著人類基因組數據淘金時代已經開啟。

收購了deCODE的安進雖然佔得先機，但是並沒有完全壟斷市場。北京時間本周五，頂級期刊《科學》刊登了本周的重要科學進展。後起之秀Regeneron Pharmaceuticals和Geisinger Health System祭出了兩篇重要研究成果，它們綜合分析了5萬多人的基因組數據和臨床電子病歷（EHR）信息，發現了420多萬個罕見基因變異，確定了大量潛在新的藥物位點，並明確了基因測序在患者健康管理中的重要作用。

製藥公司Regeneron成立於1988年，在2012年意識到行業的變化之後，開始考慮在基因組領域布局。2014年1月，Regeneron組建基因組中心Regeneron Genetics Center，並宣布與Geisinger合作，開展10萬人基因組研究，挖掘基因與疾病之間的關係，以促進Regeneron的藥物研發，和Geisinger患者的健康管理。它們把這個合作項目稱作DiscovEHR。

Geisinger是美國最大的健康服務機構之一，它早在1996年就開始採用電子病歷（EHR）管理系統，它目前服務於賓夕法尼亞州45個縣的300多萬居名，擁有非常完整的患者健康信息。截止目前，Geisinger的用戶中有超過12.5萬人自願貢獻出了他們的電子病歷。

本次的研究涉及到其中的50726人，其中98%的人有歐洲血統，他們的年齡分布為48歲到73歲，中位年齡為61歲；他們的電子病歷建立時長在11年到17年之間；接受隨訪的中位數是87次；患者病歷中的檢測結果最少有197個，最多的高達1119個，中位數為658個；還有各種疾病的診斷信息等等。

在Regeneron和Geisinger的第一個研究中(2)，他們給這5萬多名患者做了外顯子測序，涉及到18852個基因。他們一共發現了超過420萬個基因突變（點突變、插入和缺失）。每個人身上都攜帶大量的基因突變，其中點突變的個數中值超過2.1萬，缺失插入突變超過1000個，在這些所有的突變裡面有800多個是之前沒有發現的。同時，他們還在這些患者身上發現了超過17.6萬個基因出現功能缺失突變，每位患者攜帶基因功能缺失突變的中位數為21。

然而，這些突變究竟意味著什麼？這才是科學家最想知道的東西。這個時候Geisinger的那些高質量的患者電子病歷的作用就顯現了。據研究人員介紹，這是首次大規模地將外顯子數據與電子病歷信息結合起來分析基因變異與疾病之間的關係。

Geisinger將患者的電子病歷脫敏之後，交給Regeneron，Regeneron將這些基因變異數據與電子病歷結合起來分析，試圖找出這些變異背後的意義。

於是他們首先分析了空腹血脂（膽固醇、低密度膽固醇、高密度膽固醇和甘油三酯這些心臟病和中風相關的物質）水平和那些罕見突變之間的關係。他們發現APOC3、APOB、CD36、G6PC和LDLR基因的變異，與血脂水平之間存在一定的關係。有了這些位點的信息，研究人員可以根據它們跟血脂之間的關係，設計潛在的治療藥物。

最後，研究人員在這個龐大的群體中隨機選了1415人，分析了目前公認與疾病相關的76個基因內的突變在患者中的攜帶率，他們驚訝地發現，在這個群體里，竟有3.5%（49）的人攜帶BRCA1等與疾病關係明確的點，這個比例要高於之前在小群體研究中得出的2%。

既然研究人員說這49人攜的突變都是致病突變，那麼他們這種預計准嗎？當研究人員再把這些患者的病例調出來一看，他們發現其中有32人（65%）表現出了相關疾病的臨床特徵，但是只有7人（14%）被明確診斷。研究人員認為，這表明，基因組學有潛力用來引導臨床健康管理。

在接受《科學》採訪時，Geisinger臨床基因組學主任Michael Murray說，「這些突變有可能會威脅到他們的生命。」不過好在Geisinger將檢測結果反饋給了它的用戶，以便他們根據這個結果做相應的健康管理。與參與研究的自願者分享研究成果，這也是基因測序研究領域不常見的現象。

Michael Murray

既然他們已經證明了他們這種研究方法是靠譜的，它可以讓我們明白基因變異在健康和疾病中的作用。那麼是不是要在一個特定的疾病中試試呢，畢竟這5萬多個患者涵蓋的疾病太多。

於是Murray就帶隊挑了與冠心病和中風有關的家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH），FH是一種篩查方法玲琅滿目，但是很難被診斷的遺傳病。前期的研究表明，FH主要與LDLR、APOB和PCSK9三個基因的變異有關。

根據目前的研究，在上面三個基因中，有19個基因變異位點在臨床上被認為與FH有關，還有16個潛在的基因變異位點與FH有關。於是Murray團隊在這5萬人中尋找這35種基因變異，找到229人至少攜帶一個基因變異。這就意味著跟FH相關的基因變異，在這個5萬人的群體中攜帶率為1/256，這個比例遠遠高於之前認為的1/500。

那這些攜帶變異的人是不是就比不攜帶的人危險呢？研究人員調出相應的電子檔案，分析發現，攜帶這些基因變異的人，他們體內的「壞」膽固醇顯著高於不攜帶FH相關基因變異的人；而且攜帶FH相關基因變異的人，患冠心病的概率顯著增加。看來攜帶FH相關基因變異的患者確實患病風險更高。（具體數據可以參考文獻(3)）

然而，在基因檢測之前，僅有15%的FH相關基因變異攜帶者被診斷為FH，僅有24%的患者的電子病曆數據顯示攜帶者有發病跡象。總共有58%的攜帶者在服用他汀類藥物，但是一半以上的人並沒有收到良好的療效，這意味著，這些患者的治療力度還不夠。

范德堡大學心血管疾病遺傳學家Daniel Roden在接受《科學》採訪時表示，以上的研究表明，在整個人群中篩選膽固醇升高相關基因變異可能是有意義的。

當然，上面的兩個研究只是DiscovEHR的最新研究成果。早在今年3月份，Regeneron和Geisinger利用同樣的方法，找到了一個新的冠心病治療靶向位點ANGPTL4，攜帶ANGPTL4基因功能缺失突變的人，患冠心病的風險下降45%左右，他們的這一重大發現也刊登在《新英格蘭醫學雜誌》上(4)。

無論如何，這個大型的臨床研究表明，基於基因組測序的精準醫學計劃是靠譜的，將基因測序和臨床數據結合起來潛力是無限的。這對於我們認識疾病的發生和發展大有裨益。然而，如何將基因檢測數據與臨床數據結合起來還是個大問題，畢竟像這種類型的研究還很稀少。

參考資料：

【2】Dewey FE， Murray MF， Overton JD， Habegger L， Leader JB， et al. 2016. Distribution and clinical impact of functional variants in 50，726 whole-exome sequences from the DiscovEHR study. Science 354

【3】Abul-Husn NS， Manickam K， Jones LK， Wright EA， Hartzel DN， et al. 2016. Genetic identification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system. Science 354

【4】Dewey FE， Gusarova V， O Dushlaine C， Gottesman O， Trejos J， et al. 2016. Inactivating Variants in ANGPTL4 and Risk of Coronary Artery Disease. New England Journal of Medicine 374：1123-33

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