《科學》封面重磅：一個關於T細胞悲傷而重要的研究

好像有這麼一個怪現象：在男女比例嚴重失調，且美女如雲的專業或者院系，大部分男生都沒有女朋友。據說這是「審美疲勞」造成的。

當然，你可能沒發現這個現象，即使有這個現象，你可能也不認為是這個原因。但是，這些都不重要，重要的是，我希望你記住什麼是「疲勞」。對於美女審美疲勞而言，大概就是美女見多了，看到女的基本就沒啥興趣了。好了，請記住「疲勞」這個概念。

今天我要說的是，人體的T免疫細胞「疲勞」。你可能要問了，這T細胞怎麼會「疲勞」呢？那我反問一句，你說肝炎患者、艾滋病患者和腫瘤患者體內的免疫細胞，咋都不好好乾活呢？明白了嗎？它們也是累了。而且天天跟這些對身體有害的東西在一起，T細胞也習慣了（我隱約記得前不久有個研究發現，人體的免疫細胞只要已進入實體瘤，很快就會「懵逼」(1)，這就好比我們進火鍋店，幾分鐘之後，你基本就聞不到火鍋味了）。這也是為什麼上面的幾種疾病都是慢性病的主要原因之一。

12月2日，頂級期刊《科學》以封面報道的形式，隆重介紹了Dana-Farber癌症研究所和賓夕法尼亞大學醫學院團隊，關於T細胞疲勞（T cell exhaustion，也譯作：T細胞耗竭）的兩篇獨立重要研究。這兩篇研究意義重大，因為它們給免疫檢查點抑制劑（PD-1和PD-L1抗體）治療響應率低，CAR-T治不了實體瘤提供了一個重要的解決方案。

本期《科學》封面

T細胞疲勞現象於多年前在小鼠體內率先發現(2； 3)，後來科學家在小鼠和人的多種慢性疾病模型中都發現了這個現象(4)。這些疲勞的T細胞的表現是，基因表達與正常的不一樣了，殺敵的武器也沒了，抑制它起作用的因子卻越來越多了。很有一種征戰沙場多年之後，解甲歸田，不問世事的意味。

那好好的T細胞為何會這樣呢？我們有沒有辦法給它打一針雞血，讓他重新征戰沙場呢？

還真有，免疫檢查點抑制劑中的PD-1和PD-L1抗體就是解除T細胞對自己的抑制的；CAR-T就是給T細胞重新裝上武器的。這兩種療法這幾年的確帶來了激動人心的研究成果，但是如同前文所言：目前，免疫檢查點抑制劑（PD-1和PD-L1抗體）治療響應率低，CAR-T還治不了實體瘤。受益者終歸是一小撮患者。

要解決問題，還得靠深入的基礎研究。

我們先來看看Dana-Farber 癌症研究所W. Nicholas Haining博士和加州大學伯克利分校Nir Yosef博士團隊的發現(5)。

圓球代表T細胞，裡面的電路狀態代表T細胞是否疲勞。灰色的已經疲勞了，綠色的很有活力

Haining團隊的Debattama R. Sen和Yosef團隊的James Kaminski是這項研究的第一完成人。他們就想啊，既然疲勞的T細胞和活力四射的T細胞之間差異這麼大，那我們就看看它們調節基因表達的區域有啥區別。

於是，他們就用了號稱可以鑒定基因組中所有活躍的調控序列的ATAC-seq技術(6)。真是不看不知道，一看嚇一跳。原來每時每刻調節疲勞的T細胞和活力四射的T細胞基因表達的原件，有44.48%處於不同的狀態。難怪差異如此之大。

「我們通過這項技術發現了疲勞的T細胞和活力四射的T細胞之間最根本的區別，」Haining說，「那些在疲勞的T細胞中出現的表達區域，在活力四射的T細胞沒有出現；反之亦然，這樣的例子可以舉幾千個。這就告訴我們，這兩種細胞實際上是兩套不同的信號通路。」

Juno的CAR

現在的CAR-T治療都是簡單的給T細胞加上識別腫瘤細胞的武器，而且在血液腫瘤中發現CAR-T的確可以很好的識別癌細胞。但是CAR-T還是會很快就處於疲勞狀態。簡單了說就是，目前的CAR-T沒有從根本上解決問題。這估計也是免疫細胞一進入實體腫瘤內，就進入疲勞狀態的主要原因。

實際上，細胞內部很多基因的表達是互相調控的，打開或者關閉某個基因，可能會影響很多基因的開關。「堵上惱人的PD-1，或者破壞PD-1基因，肯定不如找到某個關鍵的調節基因，通過改變這個位點，扭轉整個細胞的狀態。」Haining在接受STAT採訪時說，「更何況PD-1對人體還有好的一面呢。」

這就是Haining博士和Yosef博士團隊的研究成果，給CAR-T提出的研究方向。那免疫檢查點抑制劑PD-1和PD-L1等抗體該咋辦呢？

再讓我們來看賓夕法尼亞大學醫學院E. John Wherry博士團隊的研究(7)。

T細胞發展的兩個方向，上面一支是在急性感染中，藍色的T細胞很有殺傷力；下面一支表示在慢性疾病中，T細胞被反覆折磨最終疲勞而死。

與Haining博士團隊的研究相比，Wherry博士團隊的研究更加具體，直接具體到PD-1/PD-L1這個信號通路上了。

Wherry博士發現，雖然阻斷PD-1可以在一定程度上重新激活疲勞的T細胞，並改善對慢性感染和癌症的癥狀；但是，這種被激活的T細胞在遭受新一輪抗原的刺激之後，馬上又進入疲勞狀態。這就解釋了為什麼很多人在接受免疫檢查點抑制劑藥物的治療之後，沒過多久病情就會反彈的原因。

為了了解清楚反彈背後的原因。Wherry博士也用ATAC-seq技術分析了疲勞T細胞在接受免疫檢查點抑制劑阻斷之後，基因表達調控元件的表觀遺傳學變化。結果發現，使用PD-L1抗體阻斷PD-1/PD-L1信號通路，根本就沒有改變Haining博士發現的那種基因表達狀態。

「我們認為，我們的研究表明，PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑的療效，可能受制於疲勞T細胞表觀遺傳學層面不可逆的變化。」Wherry實驗室的博士後研究員，論文的第一作者Kristen E. Pauken博士說。

PD-L1抗體與PD-L1結合

雖然PD-L1抗體能暫時改變T細胞疲勞的狀態，但是疲勞細胞在表觀遺傳學層面的改變，PD-L1抗體是沒法逆轉的。這真是一個悲傷的故事。

澳大利亞莫納什大學的Stephen J. Turner和Brendan E. Russ在本期《科學》雜誌發表評論性文章(8)。他們認為，Dana-Farber癌症研究所和賓夕法尼亞大學醫學院團隊的發現，雖然解釋了為什麼免疫檢查點抑制劑治療為啥會失敗，但是PD-1/PD-L1抗體也有很多成功的例子呀，雖然是少數。Turner和Russ也給出了自己的猜想，是不是因為這些人的T細胞都處在可逆轉可暫停的疲勞早期階段呢？同時，他們還提出了另一個問題，這種現象對其他的免疫檢查點抑制劑是不是也一樣，對其他的腫瘤類型呢？

搞清楚這些問題對於推進免疫治療的發展大有裨益。如果他們的研究成果是廣泛存在的，那麼我們現階段就可以做一些改變。例如我們是不是可以利用這個發現設計一套檢測方案，用於區分免疫檢查點抑制劑效果不好和效果好的腫瘤患者；在給癌症患者做CAR-T治療時，研究人員可以用這種方法篩選不是那麼疲勞的T細胞做改造；再進一步，可以開發一些針對錶觀遺傳學的藥物，進一步找到T細胞發生疲勞的深層次原因等等。研究人員應該可以開發出更持久有效的癌症治療方法。

相關資料：

【1】De Simone M， Arrigoni A， Rossetti G， Gruarin P， Ranzani V， et al. 2016. Transcriptional Landscape of Human Tissue Lymphocytes Unveils Uniqueness of Tumor-Infiltrating T Regulatory Cells. Immunity 45：1135-47

【2】Gallimore A， Glithero A， Godkin A， Tissot AC， Plückthun A， et al. 1998. Induction and Exhaustion of Lymphocytic Choriomeningitis Virus-specific Cytotoxic T Lymphocytes Visualized Using Soluble Tetrameric Major Histocompatibility Complex Class I-Peptide Complexes. The Journal of Experimental Medicine 187：1383-93

【3】Zajac AJ， Blattman JN， Murali-Krishna K， Sourdive DJD， Suresh M， et al. 1998. Viral Immune Evasion Due to Persistence of Activated T Cells Without Effector Function. The Journal of Experimental Medicine 188：2205-13

【4】Wherry EJ. 2011. T cell exhaustion. Nat Immunol 12：492-9

【5】Sen DR， Kaminski J， Barnitz RA， Kurachi M， Gerdemann U， et al. 2016. The epigenetic landscape of T cell exhaustion. Science 354：1165-9

【6】Buenrostro JD， Giresi PG， Zaba LC， Chang HY， Greenleaf WJ. 2013. Transposition of native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of open chromatin， DNA-binding proteins and nucleosome position. Nat Meth 10：1213-8

【7】Pauken KE， Sammons MA， Odorizzi PM， Manne S， Godec J， et al. 2016. Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade. Science 354：1160-5

【8】Turner SJ， Russ BE. 2016. Can T cells be too exhausted to fight back？ Science 354：1104-5

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