身為細菌，愛吃細菌？招過來做葯！

作者：S.西爾維希耶

編輯：Calo

1897年，日本細菌學家志賀潔發現了志賀氏菌（Shigella）。作為桿菌性痢疾的禍首，這類細菌每年導致約1.63億嚴重痢疾病例，並奪走超過100萬人的生命，可謂是最臭名昭著的病原菌之一。

志賀氏菌是一類革蘭氏陰性的桿狀細菌，可以製造出能殺死細胞的志賀毒素。圖片來源：cdc.gov

抗生素曾經是人們對抗這些惡魔的有力武器。但因為這些武器被濫用，包括志賀氏菌在內的許多細菌展現出了抗生素耐藥性，其中一些病原菌甚至對多種抗生素都具有耐藥性，因而被人們稱為「超級細菌」。在醫院，耐葯菌感染的問題日益變得棘手，面對「後抗生素時代」的逼近，人們能如何抵抗愈發猖獗的耐葯菌？

讓細菌來吃細菌

萬幸，我們不是走投無路。

在自然界中，生存著一種叫做噬菌蛭弧菌（Bdellovibrio bacteriovorus）的細菌。顧名思義，這種細菌以細菌為食，「捕食」的對象正落在多出產致病菌的細菌類群——革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、志賀氏菌等）中。

蛭弧菌的生活史。圖片來源：參考文獻[1]，果殼網編譯重製

由於蛭弧菌廣泛存在於自然界中，而目前也尚沒有與蛭弧菌相關的疾病報告，科學家認為有可能圍繞它們建立一種安全無害的生物治療手段，去抗擊病原菌的感染。但畢竟蛭弧菌本身也是一種細菌，動物的免疫系統如果發現它們，會怎樣對待這些「友軍」？為了回答這些問題，諾丁漢大學伊麗莎白·肖克特（R. Elizabeth Sockett）和倫敦帝國理工學院的塞爾吉·莫斯托維（Serge Mostowy）小組用模式生物斑馬魚（Danio rerio）做了研究，結果[1]最近發表在《當代生物學》雜誌上。

研究者首先需要評估蛭弧菌的存在是否會對斑馬魚造成麻煩。在預實驗中，表達紅色熒光蛋白的蛭弧菌被注射進3日齡斑馬魚的後腦。在24小時後，被注射蛭弧菌的斑馬魚全部存活，而蛭弧菌的數量逐漸減少，但仍然還有一些能被檢測到。此外，這些斑馬魚的形態發育和運動能力都沒有異常。這樣來看，至少蛭弧菌和斑馬魚短期內的「和諧共存」是可以達到的。

接下來，研究者放心地開始了「以菌治菌」環節。他們用一種叫福氏志賀氏菌（Shigella flexneri）的病原菌來感染斑馬魚——所選取的菌株同時對鏈黴素與羧苄青黴素具有耐藥性。他們向斑馬魚的後腦先接種了致死劑量的志賀氏菌，再注射蛭弧菌。由於這兩種細菌被帶上了不同顏色的熒光蛋白標記，研究者得以觀察它們的數量和分布變化情況。

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蛭弧菌對志賀氏菌的清除作用。對照組（上）中可見志賀氏菌（綠色光點）在斑馬魚後腦繁殖。而在注射了蛭弧菌（紅色光點）的實驗組（下），志賀氏菌逐漸減少。注射18小時後，志賀氏菌幾乎已被消滅乾淨。失去食物的蛭弧菌也經歷了數量下降。圖片來源：參考文獻[1]

他們發現，相比於對照組，注射了蛭弧菌的斑馬魚後腦內志賀氏菌大量減少，被感染的斑馬魚在72小時後的存活率也更高。在更高解析度的顯微觀察中，研究人員也找到了蛭弧菌在斑馬魚體內和體外都能夠侵染並殺死志賀氏菌的證據。

在斑馬魚體內，帶有綠色熒游標記的志賀氏菌被帶有紅色熒游標記的蛭弧菌「捕食」。hpi：接種後的小時數。圖片來源：參考文獻[1]

幫助免疫系統對抗病原

這過程中，斑馬魚的免疫系統也沒閑著：中性粒細胞和巨噬細胞能夠探測到蛭弧菌的存在，它們會聚集注射部位，然後——它們將蛭弧菌吞噬。

巨噬細胞聚集到蛭弧菌所在地並對其進行吞噬的過程。hpi：接種後的小時數。圖片來源：參考文獻[1]

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看起來「恩將仇報」，但免疫系統其實也是在盡忠職守。在之後的實驗中，研究者利用藥物削弱了斑馬魚的免疫系統，再用志賀氏菌感染它們。在這種情況下，儘管蛭弧菌依然神勇，斑馬魚的存活率也明顯低於免疫系統完好時的情況。這說明免疫系統並不是只在拖蛭弧菌的後腿。

研究者認為，在抗擊志賀氏菌感染這件事上，蛭弧菌和斑馬魚免疫系統其實某程度上達成了巧妙的「配合」：蛭弧菌對志賀氏菌的「捕食」開始得非常迅速，能夠在感染初期控制住志賀氏菌繁殖的勢頭，幫免疫系統減輕應對的壓力。而等到大批白細胞趕來時，蛭弧菌已經飽餐過一頓，收拾志賀氏菌餘孽的工作，免疫系統自己也能完成好。

在體內，噬菌蛭弧菌幫助免疫細胞對抗福氏志賀氏菌的模型。在斑馬魚後腦接種高劑量的志賀氏菌而不加治療的情況下（上），斑馬魚自身的免疫系統無法控制志賀氏菌的繁殖，最終導致斑馬魚幼魚死亡。而在注射蛭弧菌的情況下（下），蛭弧菌能夠通過「捕食」志賀氏菌抑制其數目增長，使免疫系統最終能夠控制局面，使斑馬魚幼魚存活。圖片來源：參考文獻[1]，果殼網編譯重製

肖克特和莫斯托維的實驗證實了利用蛭弧菌對抗耐葯菌的可行性——這無疑令人高興，但也僅僅是可行性而已。離使用它們作為藥物改善患者的生存狀況，還有相當遙遠的距離。蛭弧菌對其他病原的殺傷能力還有待驗證，斑馬魚相對人體來說也太過簡單。而考慮到人體內大量必要有益的共生菌群，如何避免大量蛭弧菌「傷及無辜」也是一個值得關注的問題。儘管 在耐葯菌問題愈發嚴峻的當下，我們都迫不及待地想找到新的應對手段，但前景越令人期待，研究者的推進工作也越要細緻周密。蛭弧菌能不能真正作為「活的抗菌葯」加入人類與病原菌的戰爭當中？我們將繼續關注。

參考文獻：Willis, Alexandra R., et al. "Injections of Predatory Bacteria Work Alongside Host Immune Cells to Treat Shigella Infection in Zebrafish Larvae." Current Biology (2016).

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