艾滋病為啥難治？荷蘭學者揭示HIV逃逸宿主抗病毒防禦新機制

2016年12月26日，國際著名學術期刊Nature Immunology 在線發表了荷蘭阿姆斯特丹大學免疫學者關於艾滋病毒的最新研究——「HIV-blocks the signaling adaptor MAVS to evade antiviral host defense after sensing of abortive HIV-1 RNA by the host helicase DDX3"首次揭示了DC細胞中HIV逃逸宿主抗病毒防禦的新機制，讓我們在突破HIV的治療路上再邁一步。

研究背景：

在機體抗HIV-1感染中，樹突狀細胞（DC )具有雙重作用，C2類凝集素受體中的gp120結合受體DC-SIGN可替代CD4成為mDC感染HIV-1的主要受體。DC通過DC-SIGN與HIV-1結合不僅可以穩定病毒，維持和延長病毒感染活性，而且體外實驗表明，低滴度的HIV-1在沒有DC-SIGN協助下並不能感染靶細胞，因而DC-SIGN還起著富集病毒促進感染的作用，此外HIV-1可以通過DC-SIGN的結合，誘導某種相應的機制(尚不明確），破壞DC的功能，從而逃避免疫監視。

天然免疫的激活需要模式識別受體（PRR)對病原相關分子模式（PAMP)的識別。這些PRRs識別入侵的病毒並起始一系列信號轉導，導致I型干擾素的產生，干擾素進一步激活下游信號導致一系列抗病毒蛋白基因的轉錄，這些抗病毒基因產物通過不同機制共同作用引起細胞抗病毒反應。在機體第一道免疫防線抗病毒應答過程中，I型干擾素在 HIV-1感染早期階段發揮重要作用，而干擾素主要由pDC細胞產生。已有的研究表明DC細胞主要通過一系列模式識別受體（PRRs)來激發乾擾素和細胞因子的應答：(1) C型凝集素受體DC-SIGN通過識別HIV-1包膜蛋白gp120,觸發由絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1介導的信號應答；(2)胞內受體RIG-I識別HIV的ssRNA（機制尚不明確）；（3）Tolly樣受體TLR8可識別胞內降解的ssRNA，從而誘導NF-KB的活化。HIV-1在DC細胞中轉錄起始和延伸主要通過結合DC-SIGN和TL8信號通路，激活的NF-KB起始轉錄，而RNA聚合酶不能加工超過58個核苷酸的病毒片段，此時由DC-SIGN觸發Raf-1的激活會募集轉錄延伸因子pTE-b從而調節RNA聚合酶，產生全長具有功能HIV病毒RNA。這些全長的HIV會被再連接或者剪接後從細胞核進入到細胞質。已有的報道指出DEAD-BOX RNA解旋酶RIG-I 如DDX1;DDX3;DDX5會協助HIV的出核，而且DDX3通過結合HIV 5『m7GTP帽結構參與病毒轉譯，組成由DDX3，翻譯起始因子eIF4G和Poly-A結合蛋白PABP的三具體複合物（就如翻譯起始因子eIF4一樣）。這些複合物被43S核糖體附著從而介導病毒蛋白的從頭合成。HIV-1反轉錄形成的cDNA,可以被DNA sensor cGAS識別，從而激活IRF3而引起干擾素的產生。但由於宿主體內胞質外切核酸酶TREX1和磷酸水解酶SAMHD1會作用於HIV-1DNA，從而限制了細胞內HIV病毒DNA的量。但是由SAMHD1蛋白介導的限制感染並不能說明是由DC激活引起的。因此DC細胞到底是如何介導HIV的免疫逃逸的機制尚不明確。

研究成果及意義：

在本篇研究中指出RNA解旋酶DDX3作為DC細胞中「abortive HIVRNA"的感測器，通過接頭蛋白MAVS(線粒體抗病毒信號蛋白）介導干擾素的產生和誘導DC的成熟。然而由DC-SIGN識別的HIV-1又會反饋抑制由Raf-1信號通路激活的宿主因子PLK1的表達，從而阻礙MAVS下游信號的傳導。另外在本文中，研究員驚奇的發現當MAVS的Q198和S409F位點突變後會抗PLK1的失活，這就有助於限制細胞內HIV病毒RNA的載量，這也就證明了PLK1介導的DDX3-MAVS信號的抑制是加速個體中HIV-1 RNA的複製的一個因素，為我們了解DC細胞中HIV-1逃避宿主免疫防禦指明了方向。

撰文：Young-Z

編輯：Young-Z

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