健康君說

「『絕症』不絕望」這個系列是一位優秀的美國科學家，同時也是四期癌症患者的博客連載。原作者Tom Marsilje博士是菠蘿的同事，翻譯由諾華製藥一批優秀中國科學家義務完成。

今天這篇文章中Tom將為大家介紹一個令人振奮的結直腸癌免疫療法報道。

翻譯: 朱雪峰 賀曉暉

很久以來，我一直希望寫這樣一篇博文。

今天（2016年12月7號），在新英格蘭醫學雜誌（NEJM）上報到了首例「微衛星穩定」（MSS）亞型的結直腸癌（CRC）四期患者，通過免疫及手術治療，成功獲得了「臨床無病」的治療效果。我們知道，絕大多數的結直腸癌患者，包括我自己，是MSS亞型。需要指出的是，雖然到目前為止，這只是一個單一病人的概念驗證，但這一研究首次表明，利用免疫系統，四期的MSS-CRC患者也能獲得高臨床療效。

回顧近年來癌症免疫療法的突破

在過去的一年中，我大部分的博文專註於介紹免疫療法的新發展和新策略。為了讓大家更好地理解今天報道的這一最新研究突破，先跟大家簡單回顧一下近年來免疫療法的進展。

在過去的幾年裡，免疫療法發展迅速，成果確實令人驚嘆。然而，結直腸癌的免疫療法卻不幸遠遠落後於其他癌症類型。幸運的是，在過去的一年中，這一情況開始迅速改變。

從2015年初開始，不斷聽到一類新型的被稱做「抗-PD(L)1」抑制劑的免疫療法藥物大顯神威！比如，在較為罕見的「微衛星不穩定」（即MSI-高）亞型的結直腸癌患者身上表現良好。由於這類新型的藥物對多種類型的癌症有效，因而不斷佔據著媒體頭條。迄今，「抗-PD(L)1」抑制劑已被FDA批准用於黑色素瘤，非小細胞肺癌，腎細胞癌，膀胱癌以及頭頸部癌症。可以預見，在未來幾年，隨著更多臨床試驗，特別是許多新的組合療法臨床試驗的成功，「抗-PD(L)1」抑制劑必將成為更多癌症類型的「錨定療法」。

2015年6月，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會以及新英格蘭醫學雜誌上同時宣布了一個小型臨床試驗的結果：一項免疫療法在MSI-高（也稱為「不匹配修復缺陷型」）的結直腸癌患者中擁有很高的應答率。為了配合宣傳這個令人難以置信的重要新聞，去年秋天，我專門寫了一篇博文介紹這些免疫療法（參見博文「大腸癌免疫療法的成功案例（1）」）。我很高興，之後這篇博文被譯成多種文字，來自世界各地的成千上萬的讀者讀過這篇科普文章。

雖然這一好消息令人興奮，但只有15-20%的結直腸癌患者是MSI-高亞型，而且MSI-高的患者比較易於在早期被診斷，只有5%的患者是四期。而我和大多數的患者一樣，不是MSI-高，而是更為常見的MSS亞型。

因此，尋找針對更為常見的MSS亞型結直腸癌患者的免疫療法任重道遠！

為找到對策，目前有許多不同的策略正在同時進行。我曾寫過一篇博文，介紹了「癌症研究所」和公益組織「對抗結直腸癌」聯合召開的免疫治療圓桌會議，召開這個會議的目的是試圖幫助和協調這些努力（譯者註：博文「A Remarkable Colorectal Cancer Immunotherapy Meeting」尚未譯成中文）。

我在2016年元旦寫的博文「癌症免疫療法：敢問路在何方」中做了一些大膽的預測。

第一個針對MSS亞型結直腸癌的免疫聯合療法的潛在的進展剛剛在美國臨床腫瘤學會（ASCO）的2016年年會上公布（譯者註：博文「Interview of a Colorectal Cancer Immunotherapy Breakthrough Principle Investigator」尚未譯成中文），但這些進展遠沒有達到「臨床無病」的水平。

去年冬天，我寫了一系列的博文，介紹我本人深信不疑的即將到來的個性化免疫療法浪潮（譯者註：博文「The Currently Incurable Scientist: Your Own Personal Immunotherapy」尚未譯成中文），而我也在積極探尋適合我自己的個性化免疫療法（參見博文「科學守護天使們的降臨」）。

儘管我仍然相信肯定會找到針對MSS亞型結直腸癌的非個性化的（即「通用的」）免疫療法，但我個人認為在這些療法中加入個性化的元素將大大提高治療的成功率。

結直腸癌免疫療法的最新突破

而今天，在新英格蘭醫學雜誌上發表的這篇論文，正是利用個性化的免疫療法，使得成功治療MSS型結直腸癌向前邁岀了重要的一步。去年秋天，我曾經試圖加入這個臨床試驗，但是沒有成功（參見博文「這是一場馬拉松，不是短跑衝刺」）。

這個臨床試驗（NCT01174121）目前正在美國國立衛生研究院（NIH）進行，它採用了一項名為「腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的過繼細胞轉移（ACT）」技術。

我知道這一術語聽起來很拗口，但不用擔心，我會用簡單易懂的語言來跟你解釋。

多年來，這項新的免疫療法已成功用於治療黑色素瘤。但我們知道，黑色素瘤是各種癌症免疫療法的「岀色代言人」。通常，任何一項新的免疫技術都是從治療黑色素瘤開始的，因為這些新的免疫技術往往在治療黑色素瘤上的成功率最高。

在2014年報道了首例使用該技術治療膽管癌患者的成功病例，在這之前，任何針對上皮胃腸道實體瘤的臨床活性一直難以捉摸。自那時起，科學家們一直試圖在更為常見的上皮胃腸道癌上複製這一成功，特別是MSS亞型結直腸癌。

而今天的消息正如黎明前的一絲曙光。下面的這張圖片顯示了免疫細胞正在攻擊癌細胞的美麗景象。

什麼是「腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的過繼細胞轉移（ACT）」技術

這是一個相當複雜的技術，但我會把它分解成幾個關鍵的組成部分來講。

基本上來說，該技術能夠鑒別出在患者腫瘤內的被稱為「腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs)」的免疫細胞，這類細胞只對腫瘤基因組內的特定突變（即在患者正常的DNA中所沒有的突變）具有高度的反應活性。這些突變被稱為「新抗原」，我在之前的一篇有關免疫治療策略的博文中討論過（譯者註：博文「The Currently Incurable Scientist: Your Own Personal Immunotherapy」尚未譯成中文），這些突變是個性化的「藥物靶標」，對特定患者的腫瘤和免疫系統遺傳特徵是有特異性的。

一旦腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）通過手術從病人的腫瘤中採集到後（目前，手術是這一技術的一個瓶頸），具有腫瘤突變特異性的TIL淋巴細胞就可以被挑選岀來，並且在體外擴增到數以十億計的拷貝。

這批新擴增的腫瘤浸潤淋巴細胞將作為「藥物」輸回到患者的體內。這裡，我們不是在談論一種老式的藥丸，而是一種「活」的藥物。事實上，這種「藥物」是被大量複製的來自病人自身的能夠識別腫瘤的免疫細胞！

接下來的這一步更為至關重要，也是該技術的另一個瓶頸。將腫瘤淋巴細胞再重新輸回到患者的體內，一個重要的目標就是使這些免疫細胞能在患者體內儘可能地生存和繁殖。

先前的研究表明，病人預先使用化療藥物，比如環磷醯胺和氟達拉濱，免疫系統會被大大地削弱。然而，正是因為如此，才為隨後的腫瘤浸潤淋巴細胞重新輸入奠定了基礎，使得這些重新輸入的免疫細胞能更大程度地生存和繁殖，從而極大地增加其治療潛力。

與數十億計的腫瘤浸潤淋巴細胞一起注入到患者體內的還有作為免疫刺激劑的阿地白介素（IL-2）。最近，帕母單抗（Pembrolizumab，一種PD-1抑制劑）也被加入到整個治療過程中，用以清除許多腫瘤抑制免疫的把戲。但在今天報道的這項臨床試驗，病人並沒有用到這一單抗。

正如你所見，這不是一個簡單的過程：

·用數以十億計的腫瘤特異性免疫細胞包圍腫瘤

·用白細胞介素（IL-2）激活正常的免疫系統

·用PD-1抑制劑消除腫瘤的免疫抑制

經作者允許，圖片轉自Science (2014)

總的來說，整個治療過程中患者需住院3-4周，需承受明顯的副作用，並且存在著非常嚴重的併發症的風險。

儘管有如此多的風險和困難，還是有許許多多的結直腸癌患者，包括我自己，排起了長隊，試圖加入這個臨床試驗。最重要的原因是：這一療法已在臨床上用於治療黑色素瘤，並成功治癒了一些四期患者。

畢竟，治癒才是我們的終極目標！

Celine Ryan:

結直腸癌免疫療法的先鋒

Celine Ryan是一名擁有資料庫編程和機械工程等技術背景的工程師，她可能做夢也不曾想到，她會成為某個癌症治療科學突破中的焦點，而被載入醫療史冊。

2013年9月，當她去做有生以來第一次的結腸鏡檢查之前，她一直是一位有5個孩子的幸福媽媽，而且專註於教授其中三名「在家上學」（home school）的孩子。

然而，腸鏡檢查的結果很不好！緊急手術後，她被診斷為患有三（C）期結直腸癌。她經歷了長達6個月的異常艱難的FOLFOX「雞尾酒」化療和放療。儘管副作用非常嚴重，她還是挺了過來，因為對於三期結直腸癌，這些治療手段是有可能治癒的，而她願為這樣的治癒機會做任何事情。

用她自己的話來說，「化療對我的身體和情感都是極大的挑戰。我的生活圍繞著治療和相應的醫療支持措施。我的脖子和背部常有莫名的疼痛，尤其在連續多天的輸液後，這樣的疼痛會輻射到雙臂。我的手和腳都被神經病變了，我的眼晴變得對光異常敏感，令人痛苦不堪。日復一日的噁心，儘管已經服用了葯來預防它。我在診所和照顧孩子之間疲於奔命，這實在是一個噩夢！」

當6個月的治療結束後，朋友們給她辦了一個她永生難忘的派對。她以為她已是「無病在身」（NED）了。生活似乎再次變得歡樂。

但是在她6個月後的複查CT掃描中，發現她肺部的斑點已經長大。癌症回來了！這一次，Celine被診斷為是「目前無法治癒的」四期結直腸癌患者。

Celine的腫瘤醫生立即給她推薦了標準的護理性化療。但她害怕再次經歷化療，況且對於最新的診斷，標準的化療已經不會有治癒的可能。她決定不到山窮水盡的地步，決不再使用化療。

就在那一年的（2014年）的5月初，紐約時報上的一個故事引起了她的注意。該故事報道了一個膽管癌患者，在國立衛生研究院（NIH）參與一項了極具實驗性的和個性化細胞免疫療法。該患者是第一個對這種類型的治療有反應的胃腸道癌症患者。這個故事讀起來象一個醫學奇蹟。

大多數的患者遵循的是先標準護理性化療後臨床試驗的套路。當她看到了免疫療法的全新世界後，Celine決定把這一流程反轉過來，即首先嘗試一個未經證實的本壘打。儘管這是一個罕見而大膽的舉動，但在免疫療法的新世界秩序中，當你越來越常聽到來自四期癌症患者的好消息後，這無疑是帶有感情色彩的戰略舉措。

在被建議接受新化療的第三天，Celine與美國國立衛生研究院（NIH）通了電話。這是一個她永遠不會忘記的日子。2014年12月19日，她49歲生日。

然而，進入NIH的這個臨床試驗卻不是一件容易的事情。雖然只有一絲絲希望的曙光，Celine還是堅持不懈，排除萬難！她感到有一股力量在驅駛她加入這個臨床試驗。她最後成功了。這真是決定命運的重要時刻！

當KRAS-G12D驅動突變遇到腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）

正如我前面所描述的，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的提取和回輸是一個漫長而艱難的過程。然而，美國國立衛生研究院的科學家們在檢測從Celine的腫瘤組織中提取出來的腫瘤浸潤淋巴細胞時，鑒定出了能夠識別並攻擊一個被稱為KRAS-G12D的「驅動突變」的腫瘤浸潤淋巴細胞。這真是一個空前絕後的發現。NIH的科學家們立即開始工作，在實驗室中將這些特異性的淋巴細胞複製了數以十億份。

什麼是「驅動突變」？為什麼它如此重要？

首先我們知道腫瘤內部的癌細胞是各不相同的。即使免疫系統能「看到」大部分腫瘤，一部分腫瘤仍然可以僅僅因不具有能被激活的免疫細胞識別的明顯突變而逃之夭夭！

而「驅動突變」之所以重要是因為驅動突變是很特殊的突變，它們「驅動」癌症的生長和腫瘤的惡化。因此，它們很可能包含在大多數的癌細胞中。雖然激活的免疫系統可以在腫瘤中實現「旁觀者」的癌細胞殺傷，但如果細胞中免疫靶標的比例越高，臨床療效和潛在治癒對「旁觀者」效應的依賴性就越小。在這種情況下，驅動突變無疑是癌症的阿喀琉斯之踵。用一個激活的免疫細胞攻擊癌症的阿喀琉斯之踵，如同是用一個大鐵鍾擊打癌細胞最薄弱的地方。從理論上講，這可能提供了一個改進的治癒機會。

它還提供了另一個可能性：利用Celine這個病例中獲得的信息，通過構建精心設計的針對KRAS-G12D突變的T細胞，將能用於治療其他具有KRAS-G12D突變的患者。

KRAS-G12D突變是各種癌症中的常見驅動突變，例如在結直腸癌，胰腺癌和非小細胞肺癌。但Celine的腫瘤浸潤淋巴細胞是HLA型基因（HLA-C*08:02基因）特異性的，這可能會或多或少地限制其他的患者從她的試驗數據中直接受益，但後續的研究正在進行中。

連續的CT掃描圖，經作者允許，圖片轉自新英格蘭醫學雜誌（2016年）

雖然結果還不是Celine一直希望的「臨床無病」的本壘打，但仍然是令人驚嘆的。起初，她肺部的全部七個腫瘤持續縮小，這樣的消退持續了9個月，直到其中的一個腫瘤（病變#3）出現進展。完全不同於之前的化療體驗，在整個治療過程中，Celine享有了非常好的生活質量。

也許她的第一次擊球不是一個本壘打，但她沒有出局。美國國立衛生研究院（NIH）的醫生們努力工作，幫助她順利完成跑壘並成功跑回本壘。

Celine和NIH的醫生們制定了另一個計劃來對付那個對治療產生了對抗性的腫瘤。醫生們用手術切除了這個耐葯腫瘤。經過這個手術後，Celine現在處於「臨床無病」，已經好幾個月了。

治癒是我們的終極目標

隨著一批世界上最優秀的科學家高度關注著她的病情，樂觀的情緒高漲！Celine的目標保持不變：她希望成為「目前無法治癒」的MSS型結直腸癌患者中被免疫療效治癒的第一人。就我而言，我絕無異議；相反，我為她有這樣的機會而激動萬分。有人終將載入史冊，更何況這人是我的好朋友Celine!

到底有多少比例的MSS亞型結直腸癌患者會對這種治療產生應答？到底Celine是開啟了一個新的治療趨勢，還是她僅僅是個罕見的個例而已？至少在目前，這仍然是個未知數。

雖然從Celine身上看到的針對MSS亞型結直腸癌的免疫治療上的科學突破是非常令人興奮的，但是很顯然，目前的腫瘤浸潤淋巴細胞免疫療法存在著一系列的問題，比如其複雜性，高成本和低通量。這些肯定都是亟待解決的大問題，但它們不是致命的缺陷。許多來自NIH及其他研究機構的科學家們已有許多偉大的構想來解決這些問題，以便為更大的患者群體提供這種治療。

這個世界太需要像這樣的首次「原理論證」的公開報道了！因為這首次證明，針對像MSS型結直腸癌這樣迫切需要免疫療法突破的頑症，新的免疫療法技術也可以達到「臨床無病」的療效。我的朋友Celine能夠成為受恵於這項新技術的第一人，我真心為她高興。

對於目前的結直腸癌患者，這是一項非常小的臨床試驗，但入選的標準非常嚴格。因此，至少在目前，加入這樣試驗性的療法卻不是件容易的事情。我自己曾經試圖加入但沒有成功（參見博文「這是一場馬拉松，不是短跑衝刺」）。這項試驗正在做的事，是為我們所有人在未來的治療奠定了實驗研究基礎。儘管試驗數據尚未公布，但我預測應答率會持續上升。若果真如此，那麼通過擴大或者額外的臨床試驗，這項治療將變得更容易獲得。

千萬不要誤認為這意味著腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法是對抗MSS型結直腸癌的唯一免疫療法。這項試驗的成功具有更廣泛的影響！它表明，至少在某些MSS型結直腸癌患者身上，免疫療法一般也可以實現「臨床無病」。可以肯定的是，將會有更多的抗癌手段被發現，這就是科學！我們從這項初步的成功中學習，成功的大門已被打開了一條縫。現在，我們必須竭盡全力，儘快把這個成功擴展到更多的有需要的人。

我們將繼續盡我們的全力推動，直到「治癒」的到來。Celine和她的腫瘤浸潤淋巴細胞正在為我們指明前進的方向。

因為，治癒才是我們的終極目標！

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